Медицинская энциклопедия г. Москвы

Меланома как выглядит на начальной стадии фото симптомы причины диагностика и лечение в Москве

Июн 16, 2020

Меланома уже много лет не теряет свои позиции в рейтинге наиболее злокачественных новообразований. В международной классификации болезней МКБ-10 заболевание имеет код С43. Патология разделяется в зависимости от локализации образования:

  • С43.0 — губа;
  • С43.1 — веко;
  • С43.2 — ухо и наружный слуховой проход;
  • С43.3 — неуточненные части лица;
  • С43.4 — волосистая часть головы и шеи;
  • С43.5 — туловище;
  • С43.6 — верхние конечности;
  • С43.7 — нижние конечности;
  • С43.8 — образование, вышедшее за пределы указанных областей;
  • С43.9 — неуточненное расположение.

Опухоль характеризуется агрессивным и быстрым ростом. Не диагностировав меланому на ранних стадиях, можно допустить развитие метастазов и усугубить течение заболевания. В последнее время обнаружение рака кожи любой степени тяжести наблюдается у жителей самых разных стран. Статистика регистрирует прирост случаев впервые выявленной меланомы.

Причины развития рака кожи до конца не изучены. Врачи-онкологи выделяют предрасполагающие факторы, которые запускают механизмы опухолевого роста. Диагностика меланомы затруднена в связи с неточностью клинической картины заболевания на ранних стадиях. Поэтому наблюдается поздняя обращаемость за медицинской помощью. Определение опухоли на начальных этапах развития повышает шансы благоприятного исхода лечения.

Риски возникновения

Одно из ключевых значений в развитии рака кожи играют предрасполагающие факторы. Среди них выделяют:

  • длительное пребывание на солнце и частые солнечные ожоги;
  • наследственная предрасположенность. Если в роду встречались случаи опухолевых образований на коже, это повышает риск их развития у последующих поколений;
  • светлая кожа с большим количеством родинок и веснушек, рыжий цвет волос. Такая дерма характеризуется небольшим содержанием меланина в клетках;
  • пожилой возраст. Считается, что с возрастом повышается шанс развития опухолевого образования кожи. Несмотря на это, онкологи отмечают рост выявления патологии среди лиц молодого возраста;
  • профессиональные вредности. Некоторые профессии связаны с постоянным контактом с канцерогенными веществами. Длительное взаимодействие токсинов с кожей повышает риск развития опухоли.

Наличие хотя бы одного из перечисленных факторов риска требует регулярного посещения врача для выполнения профилактических осмотров.

Причины

Достоверно причины возникновения этого вида рака неизвестны. Исследование меланомы усложняется также тем, что она, как правило, протекает бессимптомно, особенно на ранних стадиях. Она привлекает внимание после изменения цвета родинки на более темный окрас или по причине разрастания опухоли. Малигнизация родинок и родимых пятен происходит ввиду следующих факторов:

  • чрезмерное облучение ультрафиолетом — солнечные ожоги, походы в солярии — все это негативно влияет не только на общее состояние кожи, но еще и повышает риски озлокачествления родинок;
  • врожденные невусы;
  • наследственная предрасположенность (случаи заболевания меланомой в семье);
  • заболевания щитовидной железы;
  • заболевания эндокринной системы;
  • травмирование кожи, родимых пятен и родинок;
  • повышенная чувствительность к ультрафиолету;
  • рак кожи (даже в ремиссии);
  • возрастной фактор;
  • 1 и 2 фенотип кожи – люди со светлой кожей, светлыми или рыжими волосами, голубым или серым цветом глаз и веснушками наиболее подвержены возникновению меланомы вследствие генетической предрасположенности.

Важно понимать, что, имея минимум 3 фактора риска, приведенных выше, следует регулярно проходить обследования у дерматолога, проверяя все новообразовавшиеся родинки и веснушки. Своевременное удаление злокачественных новообразований увеличивает шансы на стойкую длительную ремиссию и избавляет пациента от вторичных осложнений.

Мнение эксперта

Автор:

Милана Ханларовна Мустафаева

Заведующий онкологическим отделением, врач-онколог, химиотерапевт

Клинически доказано, что меланома является наиболее агрессивным видом злокачественных новообразований. В структуре смертности на долю рака кожи приходится 40 % случаев. Каждый год определяется прирост дебюта заболевания. Несвоевременное обращение за медицинской помощью приводит к развитию тяжелых форм болезни. В результате диагностика осуществляется на 3–4 стадии, когда лечение малоэффективно.

В Юсуповской больнице со стороны онкологов уделяется особое внимание диагностике и лечению меланомы кожи. При появлении подозрительных очагов на коже необходимо обратиться к врачу. Это позволит диагностировать рак на начальных стадиях, когда прогноз для выздоровления считается благоприятным.

В Юсуповской больнице врачи проводят полный курс обследования, которое необходимо для выяснения стадии развития рака кожи и всех сопутствующих критериев. Для этого назначается КТ с возможным использованием контрастного вещества, дерматоскопия, биопсия. В лаборатории определяются онкологические маркеры в анализе крови. После постановки диагноза онкологи разрабатывают индивидуальный план лечения. Препараты подбираются согласно последним европейским рекомендациям по лечению опухолевых образований кожи.

Первые симптомы и признаки

Среди основных клинических признаков рака кожи выделяют:

  • болевой синдром. Степень его выраженности зависит от стадии развития меланомы. Это могут быть покалывание, жжение, зуд. Симптом обусловлен быстрым делением клеток внутри опухоли;
  • алопеция в зоне роста опухоли. По мере роста меланомы происходит поражение волосяного фолликула. В результате волосы выпадают;
  • изменение цвета и контуров родинки. После травматизации возможно потемнение или осветление невуса. Окрас зависит от степени поражения меланоцитов;
  • быстрый рост новообразования. Для меланомы характерен быстрый рост. Это связано с высокой агрессивностью опухоли;
  • изменение кожных покровов в области ракового образования. Данный симптом характерен для поздних стадий развития меланомы. Кожа деформируется в связи с поражением здоровых клеток;
  • гиперемия контуров опухоли. Симптом обусловлен воспалительным процессом. Появление данного признака свидетельствует об иммунном ответе на происходящие изменения;
  • поражение соседних органов. Меланома рано дает метастазы. В зависимости от их локализации появляются те или иные симптомы. Чаще всего поражаются печень, кости, головной мозг, легкие и органы желудочно-кишечного тракта;
  • лимфаденопатия. По мере роста опухолевого процесса происходит поражение близлежащих лимфатических узлов;
  • отсутствие аппетита. В результате происходит резкая потеря веса. По мере распространения опухолевого процесса развивается кахексия;
  • интоксикационный синдром. Характеризуется слабостью, резким упадком сил, колебанием температуры тела, головной болью и головокружением.

Различия между меланомой и родинкой

Существует ряд характерных признаков меланомы, которые свойственны злокачественной опухоли. При перерождении родинка изменяет свою форму, утрачивает симметричность. Чтобы это проверить может ли быть меланома доброкачественной, проводят условную линию посередине невуса. Доброкачественные опухоли полностью симметричны.

Отличие родинки от меланомы в том, что здоровые невусы имеют чёткие ровные края. Это обусловлено локальным расположением меланоцитов. Если начинается процесс трансформации родинки в меланому, меланоциты начинают распространяться в соседние ткани. Это приводит к своеобразному «размыванию» контура.

В норме невус равномерно окрашен пигментом. Родимые пятна могут содержать участки разных оттенков одного цвета, но это, скорее, исключение, а не правило. Обычно из-за равномерного распределения меланоцитов в ткани новообразования невусы окрашены равномерно по всей площади. При перерождении клетки начинают распределяться неравномерно. Это приводит к появлению участков с разной окраской.

Обычные родинки не увеличиваются в размере. Незначительный рост может отмечаться в период полового созревания и в возрасте от 20 до 30 лет. Если родинка начинает быстро расти, это является тревожным симптомом, который может появиться при её перерождении в меланому. При наличии родинки диаметром больше 6 мм следует немедленно пройти обследование у дерматолога.

Диагностика

Среди основных методов исследования меланомы кожи выделяют:

  1. Сбор анамнеза заболевания и жизни. Врач выясняет время появления патологического образования и сопровождающих симптомов. Определяются предположительные причины и предрасполагающие факторы. Уточняется наличие или отсутствие наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям.
  2. Осмотр кожи. Врач проводит объективный осмотр новообразования. Специалисты выделяют так называемую азбуку меланомы. Она разработана специально, чтобы охарактеризовать патологические образования:
  3. A (asymmetry) — асимметричность формы родинки;
  4. B (border irregularity) — неровные границы невуса;
  5. C (color) — изменение пигментации родинки;
  6. D (diameter) — увеличение невуса в диаметре;
  7. E (evolving) — совокупность вышеперечисленных изменений.

Дерматоскопия. Проводится при помощи дерматоскопа. Благодаря ему удается увеличить размер патологического образования в несколько раз. Это позволяет подробно рассмотреть структуру опухоли.

Биопсия. Наиболее достоверный способ подтверждения рака кожи. Отобранный в ходе диагностики материал отправляется на гистологическое исследование. Опасность манипуляции заключается в том, что дополнительное повреждение меланомы может спровоцировать ускорение роста опухолевого процесса. Поэтому важно обращаться к опытным врачам.

Лечение

Лечение меланомы требует комплексного подхода. Для этого назначаются следующие мероприятия:

1. Хирургическая операция.

Является основным методом лечения меланомы кожи. Операция становится единственным способом терапии рака, если он диагностирован на 1–2 стадии развития. Для того чтобы снизить риск рецидива меланомы, в ходе операции удаляется опухоль вместе со здоровыми клетками.

Назначается для уничтожения быстро растущих раковых клеток. В связи с агрессивностью опухоли, ранним появлением метастазов до сих пор не разработаны единые схемы химиотерапии меланомы. Врачи подбирают препараты и их дозировки индивидуально в зависимости от стадии развития рака. При выявлении меланомы на поздних стадиях химиотерапия носит паллиативный характер.

3. Лучевая терапия.

Высокие дозы излучения способствуют разрушению раковых клеток. Таким образом удается улучшить прогноз для дальнейшего лечения и выздоровления. Лучевая терапия может назначаться в комбинации с операцией и химиотерапией. При неоперабельной меланоме лучевая терапия носит паллиативный характер.

Читайте также:  Рак пищевода определение стадии лечение запись к врачу международной клиники Медика24 онкология

Препараты, усиливающие защитные функции организма, необходимы для включения противоопухолевого иммунного ответа. В результате иммунная система начинает бороться с раковыми клетками самостоятельно. К препаратам, используемым в ходе иммунотерапии, относятся:

  • интерферон-альфа;
  • интерлейкин-2;
  • реаферон;
  • ипилимумаб.

Благодаря иммунотерапии удается снизить риск развития рецидива заболевания.

5. Диетическое питание.

Диета, назначаемая в составе комплексного лечения меланомы, требует исключения следующих продуктов:

  • консервов;
  • пряностей;
  • продуктов копчения;
  • острых и жирных блюд.

В ежедневном меню должно содержаться достаточное количество свежих овощей, фруктов, зелени, злаков, нежирных сортов мяса и рыбы, птицы, молочных продуктов. Благодаря подобному рациону в организм поступают витамины, минералы, микро- и макроэлементы. Они необходимы в период лечения и восстановления.

Стадии и прогноз

Определение стадии опухолевого процесса необходимо для назначения соответствующего лечения. В зависимости от того, на каком этапе произошла диагностика рака кожи, определяется дальнейший прогноз. Чем позже выявлена опухоль, тем он неблагоприятнее. В соответствии с размерами образования, его локализацией, степенью прорастания в окружающие ткани и метастазирования выделяют следующие стадии меланомы:

  • первая. Характеризуется неглубоким проникновением в толщу кожи. На данной стадии толщина меланомы не превышает 1 мм. Патологический процесс не распространяется на близлежащие лимфатические узлы. Опухоль не кровоточит, не образует язв;
  • вторая. Сопровождается более быстрым распространением опухолевого процесса. Рак прорастает в кожу на глубину до 2 мм. Изменения характеризуются соответствующей клинической картиной. Опухолевое образование покрывается язвами, кровоточит и шелушится. На второй стадии меланомы регионарные лимфатические узлы не поражаются;
  • третья. Опухолевый процесс распространяется на близлежащие лимфатические узлы. Это ухудшает прогноз для дальнейшей терапии и выживаемости. На данной стадии требуется проведение комплексного лечения, включающего оперативное вмешательство и химиотерапию;
  • четвертая. Последняя и наиболее тяжелая стадия меланомы. Характеризуется наличием множественных очагов метастазов. Они распространяются с током крови и лимфы. Меланома на данной стадии развития имеет неблагоприятный прогноз в плане выздоровления. Лечение бывает неэффективно. В некоторых случаях назначается только паллиативная терапия.

Рецидив и тактика лечения

Риск рецидива зависит от степени прорастания опухоли, наличия метастазов. Чаще всего повторная меланома локализуется рядом с предыдущим очагом. Для того чтобы снизить риск развития рецидива опухолевого образования, врачи рекомендуют следовать следующим профилактическим мерам:

  • ограничить время нахождения под ультрафиолетовыми лучами;
  • проводить регулярный самоосмотр родинок;
  • использовать защитную одежду при контакте с токсическими веществами;
  • проходить профилактический осмотр у дерматолога.

При возникновении подозрений на наличие опухолевых образований кожи рекомендуем обращаться к врачам Юсуповской больницы. Специалисты клиники используют современную аппаратуру для диагностики заболеваний. Терапия проводится согласно последним мировым онкологическим рекомендациям. Записаться на прием можно по телефону.

Иммунная терапия при онкологии что это такое и последствия

Лаборатория генетических биотехнологий РНПЦ ДОГИ предназначена для длительного культивирования и манипулирования клеточным материалом для клинического применения. Фото из архива «МВ».

Лаборатория генетических биотехнологий РНПЦ ДОГИ предназначена для длительного культивирования и манипулирования клеточным материалом для клинического применения. Фото из архива «МВ».

Иммунотерапия в онкологии

08.11.2021 Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Инновации и технологии 08.11.2021 !—>

Развитие основных методов — хирургического удаления опухоли, химиотерапии и лучевой терапии — определяет успех в лечении ряда онкологических заболеваний, но значительная часть онкологии остается проблемой, требующей новых подходов. Одним из перспективных направлений, за последние два десятилетия все больше проникающих в онкологическую клинику, является иммунотерапия рака. Внедрению в практику новых методов лечения предшествовало бурное развитие относительно новой фундаментальной науки — онкоиммунологии (cancer immunology).

История направления

Meleshko Alex

Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Новое направление начиналось со стихийных клинических экспериментов. Еще в 19-м веке два немецких врача Вильгельм Буш и Фридрих Фелейзен независимо друг от друга заметили регресс опухолей у онкологических больных после случайного заражения рожей и определили Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи.

В 1891 году американский хирург Уильям Коли начал длительное исследование, выполняя инъекции термоинактивированных бактерий (токсинов Коли) пациентам с неоперабельным раком и наблюдая развитие болезни. Было пролечено более 1000 пациентов, главным образом с саркомами, и обнаружен хороший ответ вплоть до регрессии опухоли у части из них.

Неспособность удовлетворить требования «хорошей медицинской практики», этические проблемы и другие требования созданных в начале 20-го века регуляторных агентств ограничили применение токсинов Коли, а появление химиотерапии и лучевой терапии окончательно вытеснило их из клиники.

Как в предшествующий период, так и в настоящее время многие онкологи были и остаются весьма скептично настроенными в отношении иммунотерапии. Даже Фрэнк Бернет, автор теории «иммунного надзора» над опухолью, опубликованной в 1967 году, предсказавший вероятность иммунотерапии рака, не был уверен в возможности ее клинического использования («There is little ground for optimism about cancer»).

Действительно, свидетельства активной иммунной защиты от сформированной опухоли исключительно редки. С другой стороны, разрушительную силу иммунной системы хорошо демонстрирует трансплантология: быстрое отторжение аллогенного трансплантата обусловлено исключительно иммунными механизмами.

Постепенное накопление экспериментальных данных, развитие иммунологии доказывает теорию «иммунного надзора», а также объясняет неудачу иммунологической защиты при формировании опухоли и открывает огромные возможности для медицины.

В настоящее время иммунотерапия проходит период становления: известно множество провалов и неудач, есть несколько успешных и даже сенсационных примеров, но большая часть технологий все еще находится на уровнях доклинических и клинических испытаний.

Мы рассмотрим основные типы иммунотерапии, которые используются в клинике в настоящее время.

Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами

Препараты моноклональных (таргетных) антител первыми были зарегистрированы для клинического применения и наиболее широко вошли в стандарты лечения, поэтому наиболее часто под иммунотерапией рака понимают именно их. С точки зрения иммунолога, антитела относятся скорее к таргетной терапии, чем к истинной иммунотерапии.

В 1997 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) утвердило первый препарат — ритуксимаб (мабтера, ритуксан) для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, что стало существенным прорывом в онкологии. Сейчас зарегистрировано более сотни антител. В Беларуси, например, для лечения карцином применяются трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб и ряд других.

Производство антител было расширено на их производные, иммунотоксины, включающие токсичное вещество или радиоактивный изотоп, присоединенные к антителу, для их адресного накопления в опухоли, например, брентуксимаб ведотин — антитело к CD30, соединенное с токсином MMAE. В целом подход таргетов приближается к пределу своей эффективности, ограниченной рядом недостатков.

Антитела — ингибиторы иммунологического чекпоинта

Иммунологические контрольные точки (ИКТ, англ. Immunological checkpoints) — общее название рецепторов лимфоцитов, подавляющих иммунный ответ на его поздней стадии, т. е. выполняющих нормальные регуляторные функции. Повышение экспрессии ИКТ на лимфоцитах ведет к «фенотипу истощения», анергии и гибели клеток от апоптоза. Известен ряд таких рецепторов: CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, B7/H3 и другие.

Оказалось, что моноклональные антитела, блокирующие эти рецепторы или их лиганды, снимают ингибирование и могут активировать незаметный прежде противоопухолевый иммунный ответ. За это открытие ученые Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзе из Японии получили в 2018 году Нобелевскую премию. Из первых зарегистрированных антител этого ряда — ипилимумаб, блокатор CTLA-4, пембролизумаб и ниволумаб — ингибиторы PD-1.

Блокаторы других рецепторов находятся на этапах испытаний и регистрации. Они показали неожиданно хороший результат в лечении ряда злокачественных опухолей, например, ниволумаб выводит в ремиссию 87 % пациентов с лимфомой Ходжкина.

Для других опухолей процент клинического ответа ниже, но позволяет достичь успеха с рядом химиорезистентных опухолей. Это связано с тем, что такие лекарства не поражают и вообще не связывают опухоль, а снимают блокаду с противоопухолевого иммунитета в том случае, когда он есть — такие опухоли называют «горячие». «Холодные» опухоли требуют дополнительной иммунотерапии до использования ИКТ.

Противоопухолевые вакцины

Об этом виде иммунотерапии уже была наша публикация в «МВ» (№ 12 от 25 марта) — статья «Вакцинотерапия химиорезистентных опухолей» . Это самый разнообразный подход, включающий множество вариантов по составу вакцины и способу введения. Первой и единственной на сегодняшний день истинной противоопухолевой вакциной является Sipuleucel-T против рака простаты, утвержденная FDA в 2010 году.

Несколько сотен вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний. Общей особенностью вакцин является их высокий профилактический (в данном случае — противорецидивный) потенциал и относительно низкий терапевтический, хотя стали известны способы их усиления, в том числе путем комбинации с другими видами иммунотерапии.

Читайте также:  Мифы и правда о химиотерапии таргетная терапия что это в онкологии отзывы.

Клеточная иммунотерапия

Один из первых подходов иммунотерапии, который приобрел новые перспективы в связи с развитием технологий. Сюда можно отнести и ex vivo вакцины на основе дендритных клеток, но чаще всего подразумевается терапия с использованием натуральных киллерных клеток (NK) и лимфоцитов, обладающих прямой противоопухолевой активностью.

Один из подходов клеточной терапии — инфузия ex vivo экспансированных NK-клеток — в течение нескольких лет развивается в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.

Наибольшей сложностью метода являются особые условия культивирования NK-клеток — пациента вместе со специальной линией фидерных клеток, обеспечивающих многократный прирост и сильную активацию NK-клеток, достаточную для эффективной терапевтической дозы. Данный подход хорошо применим и используется для лечения миелоидного лейкоза, позволяет достигать клинического ответа без высокой токсичности.

immunoterapiyavonkkartjpg

Клеточные и молекулярно-биологические меха­низмы иммунотера­пии рака.

CAR-T-терапия

Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, — так называемая CAR-T-терапия. Это самая сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90 % ответа у пациента с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.

Первый аутологичный клеточный продукт был зарегистрирован в США в 2017 году, на сегодня их уже 5, из которых 4 таргетируют CD19 для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, и один таргетирует другой В-клеточный антиген BCMA для лечения множественной миеломы. Сотни вариантов CAR-T-терапии множества онкологических заболеваний проходят клинические испытания.

С 2020 года в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии после долгой подготовки начата успешная CAR-T-терапия клеточным продуктом собственного производства CD19+ лейкозов, что было описано в «МВ» (№ 5 от 4 февраля) — статья «Клиническая апробация нового метода CAR-T терапии острого лимфобластного лейкоза» .

Таким образом, основной успех CAR-T-терапии достигнут в онкогематологии, но не в лечении солидных опухолей. Здесь метод встречает ряд ограничений, связанных с повреждением лимфоцитов пациента проводимой химиотерапией, ограниченным хоумингом лимфоцитов в опухоль и иммуносупрессивным микроокружением опухоли, что требует модификации метода.

В настоящее время большой коллектив ученых из РНПЦ ДОГИ, РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова совместно с институтами биоорганической химии и физиологии НАН Беларуси работает над CAR-T-терапией нового поколения для лечения солидных опухолей.

Онколитические вирусы и бактерии

Подход, ведущий начало от токсинов Коли, продолжает развитие на более научной основе. Терапевтическое действие микроорганизмов может состоять в прямом уничтожении опухолевых клеток, но также включает адъювантный, вакциноподобный эффект, связанный с активацией противоопухолевого иммунитета. Именно так действует один из самых успешных вирусных препаратов T-VEC на основе вируса герпеса против меланомы, зарегистрированный FDA в 2015 году. Отечественных разработок в этом направлении пока не ведется.

Адъювантная иммунотерапия

Расширяется спектр методов, направленных на преодоление опухоль-опосредованной иммуносупрессии, помимо антител ингибиторов ИКТ. Сюда относят использование цитокинов и иммуномодуляторов. В том числе агонисты Toll-like receptor (TLR), вещества, сильно стимулирующие локальный и системный воспалительный и иммунный ответ.

Из множества кандидатов три зарегистрированы FDA для лечения рака: BCG (аттенуированный штамм микобактерий), известный также как вакцина от туберкулеза, monophosphoryl lipid A (MPL) и имиквимод. Такие адъюванты обычно применяют локально путем нанесения на поверхность кожи, введения внутрь опухоли или внутрь пузыря, как BCG для лечения рака мочевого пузыря и т. д. На стадии клинических испытаний находится линейка препаратов другого класса — ингибиторов IDO, фермента, подавляющего иммунный ответ в опухоли.

Развитие этого направления идет и в РНПЦ ДОГИ, в рамках фундаментальных исследований, в перспективе для лечения неоперабельных сарком, путем введения внутрь опухоли ДНК вакцины, индукторов интерферона и интерлейкина-12.

При обобщении результатов многочисленных клинических испытаний вырисовывается картина комплексной иммунотерапии онкологических заболеваний включающей разные методы, рационально совмещенные с таргетной и лучевой терапией.

Рак почки: чтобы вылечить, надо восстановить естественный иммунитет!

Обзор

Первый опыт осознанного применения иммунотерапии при саркоме кости приведен в Annals of Surgery 1891 года. Для выяснения молекулярных основ противоопухолевого иммунитета ученым понадобилось более 100 лет.

Автор
Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Рак почки занимает седьмое и десятое места по встречаемости среди мужчин и женщин, соответственно, и при метастатическом процессе заболевание остается неизлечимым. Ниволумаб — новейшее вещество, нацеленное на восстановление естественного противоопухолевого иммунитета, — превосходит лучшие современные противораковые препараты, и его использование даже может привести к полному выздоровлению.

«Био/мол/текст»-2016

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

Спонсор публикации этой статьи — Виктор Татарский.

От иммунотерапии к иммунотерапии!

Чувствительность рака почки к химиотерапии и лучевой терапии крайне низка, поэтому долгое время при появлении метастазов заболевание считалось неизлечимым. С 80-х годов XX века в практику вошла иммунотерапия на основании интерферона-α и/или интерлейкина-2. Этот метод оставался единственной возможностью лечения, хотя и его назвать эффективным нельзя — не более чем у 20% пациентов заболевание как-то реагировало на многочасовые инфузии (капельницы) с многочисленными побочными эффектами. Но и в случае, когда рак все-таки «отвечал» на лечение, результат не слишком-то впечатлял: медиана выживаемости едва ли превышала два года [1], [2]. Совместив иммунотерапию с цитостатической, врачам удалось сделать лечение менее «тяжелым», но эффективность так и не увеличилась [3].

В 2004 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) назвало появление препаратов, подавляющих формирование кровеносных сосудов новым видом лечения [4], который и обозначил новую эру в лечении рака почки [5].

То, что такая эра наступит, было предсказано. «Если этот процесс [ангиогенез — прим. авт.] повернуть вспять, то опухоль должна остаться крошечной и клинически незаметной. », — предположил Джуда Фолкман еще в 1971 г., когда впервые заявил, что опухоли самостоятельно (!) вырабатывают некие молекулы (tumor angiogenesis factors, TAF), благодаря которым и «обрастают» собственными кровеносными сосудами.

Благодаря тому, что рак почки отличается от других опухолей именно рекордным количеством сосудов, то и «противораковая концепция» Фолкмана остается основой системного лечения и признана так называемым стандартом первой линии — то есть она назначается в первую очередь.

Когда же опухоль перестает реагировать на терапию первой линии, то лечение направляется на подавление мишени рапамицина (mammalian target of rapamycin, mTOR), которая регулирует клеточный рост и апоптоз. Но и оно в сравнении с плацебо дает преимущество в выживаемости без прогрессирования всего 3 мес. [6]! И лишь за неимением лучшего ингибитор мишени рапамицина (эверолимус) с 2009 года оставался стандартом лечения во второй линии — то есть после прогрессирования в первой линии.

Однако в текущем году эверолимус уступил свои позиции — теперь стандартом лечения во второй линии признана иммунотерапия. Но не такая, с которой начиналась попытка лечить рак почки, а принципиально новая — направленная на тонкое и чуткое моделирование естественной противораковой защиты организма. Препарат, о котором пойдет речь далее, называется ниволумаб.

Он «обезоруживает опухоль» и восстанавливает естественные механизмы иммунной защиты от онкологических заболеваний . В России уже идет процесс регистрации ниволумаба для лечения меланомы, с 2016 года он вошел в рекомендации мировых профессиональных сообществ по лечению метастазирующего рака почки [7]. А значит, теперь мы говорим не об ожиданиях будущего, а о практике настоящего — о возможности продлить жизнь безнадежных пациентов, а в некоторых случаях и полностью вылечить!

Иммунотерапия по-новому

Сейчас ясно, что большинство людей живет с микроскопическими опухолями, которые равновесно пролиферируют и подвергаются апоптозу. «При посмертном вскрытии почти у всех людей 50–70 лет обнаруживаются микроскопические опухоли щитовидной железы, но только у 0,1% пациентов этой возрастной группы диагностируется рак», — отмечает Фолкман [12].

Большинство из нас живут с опухолями различных органов, но без каких-либо признаков болезни. И один из механизмов, посредством которого рак убивает, — это ускользание от иммунитета.

Если говорить конкретно о раке почки, то наиболее красноречивым и «житейским» доказательством того, что иммунитет борется с опухолью, являются случаи трансплантации почки с микроскопическими опухолями. У реципиентов в силу иммуносупресии эти случайно занесенные опухоли чрезвычайно быстро растут. И хотя такие ситуации крайне редки, но в случае метастазирования лечить пациента можно именно отменой иммунной супрессии — в практике Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина описан случай полного исчезновения метастазов только благодаря отмене иммунной супрессии [13].

Читайте также:  Получение инвалидности документы сроки и условия в 2022 как оформить инвалидность в московской

Поэтому блокада сигнальных путей, которые помогают опухоли прятаться [8], — это и есть современная иммунотерапия, в корне отличающаяся от массированного стимулирования интерферонами и/или интерлейкинами, описанного выше.

И хотя идея разрабатывать противораковые вакцины была предложена еще Уильямом Коли более 100 лет назад [14], серьезные попытки «приручить» иммунитет начались лишь в 1990-х, когда был открыт белок B7 и его рецептор CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 — белок, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами), тогда ученые начали «прощупывать» потенциал иммунной системы. Несколько позднее были открыты рецептор программированной гибели (programmed death receptor, PD-1) и его лиганд — PD-L1.

Всего пару лет назад о препаратах, прерывающих взаимодействия между этими рецепторами и их лигандами говорили в будущем времени [8]. Теперь они одобрены FDA для лечения злокачественных опухолей: ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) показан при диссеминированной меланоме, а пембролизумаб (ингибитор PD-1) — для терапии немелкоклеточного рака легкого. Еще один ингибитор PD-1 — ниволумаб, ранее зарегистрированный FDA для лечения диссеминированной меланомы, в 2015 г. по результатам исследования CheckMate 025 получил новое показание — применение после антиангиогенной терапии при мПКР [15].

Каков механизм действия ниволумаба? Он связывается с PD-1-рецептором на поверхности T-клеток. В отсутствии ниволумаба PD-1-рецептор взаимодействует со своим лигандом — PD-L1, что приводит к снижению темпов пролиферации T-лимфоцитов, продукции цитокинов и цитотоксической активности. Однако в присутствии ниволумаба взаимодействия не происходит, иммунные реакции не подавляются, и T-лимфоциты вступают в борьбу с опухолевыми клетками (рис. 1).

Взаимоотношение T-лимфоцита и опухолевой клетки

Рисунок 1. Взаимоотношение T-лимфоцита и опухолевой/антигенпрезентирующей клетки. Данные клетки взаимодействуют между собой посредством Т-клеточного рецептора и главного комплекса гистосовместимости — это изначальное взаимодействие обозначено как «Сигнал 1». Будет ли Т-клетка в дальнейшем активирована или ингибирована, зависит от дальнейшего типа взаимодействия этих клеток — обозначено как «Сигнал 2». Активируется Т-клетка реакцией между лигандом В7 и рецептором СD28. Ингибирование происходит в результате реакций между рецепторами CTLA-4 или PD-1 и соответствующими лигандами. Блокада этого ингибирования возможна путем воздействия на рецепторы (ипилимумаб, тремелимумаб, ниволумаб и пембролизумаб) и лиганды (атезолизумаб).

На ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в 2015 г. было отмечено преимущество ниволумаба по сравнению с эверолимусом: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 25 и 19,6 мес. соответственно. Более того, при применении ниволумаба регресс болезни наблюдался в пять раз чаще! Именно после обнародования этих данных ниволумаб получил приоритетный статус и прошел ускоренную процедуру одобрения FDA для применения при метастатическом раке почки.

В январе 2016 года на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) представлены обновленные данные CheckMate 025 [16]. Помимо подтверждения преимущества ниволумаба в общей популяции больных, показана необходимость его применении у пациентов с неблагоприятным прогнозом: общая выживаемость выше в два раза, чем при применении эверолимуса.

«Тот факт, что ниволумаб оказался особенно эффективен в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом, заслуживает особого внимания», — замечает Роберт Мотзер, профессор Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MKSCC). «При продолжении наблюдения и получении более „зрелых“ данных мы предполагаем еще большее расхождение кривых в пользу ниволумаба», — добавляет он, представляя доклад на конгрессе ASCO [17].

Сто лет ожидания

По словам экспертов, именно такую иммунотерапию они и ждали. «Мы к ней пришли спустя 100 лет после формирования самой идеи иммунологического воздействия на опухоль», — говорит Гордон Фримен, открывший PD-L1 и его взаимодействие с PD-1, позволяющее «выключить» противоопухолевый иммунитет [18], [19]. И путь от открытия сигнального пути до появления препарата тоже был не коротким.

«В 2001 г. мы показали, что PD-L1 присутствует и на опухолевых клетках рака молочной железы, обеспечивая ускользание опухоли от иммунной атаки, — рассказывает Фримен на конгрессе ASCO-GU. — В дальнейшем стало понятно, что PD-L1 экспрессируется примерно в 30% солидных опухолей. В течение последнего десятилетия ученые провели успешные клинические исследования, связанные с блокированием PD-1 как минимум в отношении 17 различных опухолей» [20].

Но стоит обратить внимание, что подавление иммунного ответа характерно не только для опухоли. В норме — это необходимость, сдерживающая избыточность защитных механизмов, что важно для предотвращения аутоиммунных заболеваний, снижения иммунного ответа при элиминации заболевания и поддержания иммунотолерантности. «Поэтому нельзя отключить ингибиторные сигналы пожизненно, они необходимы для здорового организма», — отмечает доктор Фримен в выше цитируемой лекции ASCO-GU.

Ингибиторы чекпоинтов (PD-1, PD-L1, CTL4 и др.) снимают с опухолевой клетки «противоиммунную броню». Иными словами, новые иммунологические препараты не атакуют опухоль, а восстанавливают механизмы, благодаря которым здоровый организм в норме сам справляется с патологическими клетками [21].

Интересно, что, как отметил Гордон Фримен, интерфероны приводят к увеличению экспрессии PD-L1. Поэтому, как только клетка начинает экспрессировать PD-L1, иммуноингибирование становится доминантным механизмом и опухоль попадает в «петлю обратной связи». Доктор Фриман считает, что именно из-за этого попытки «общей иммунотерапии» оказались неэффективными не только в отношении рака почки, но при лечении других онкологических заболеваний. «Чем сильнее вы жмете на газ, тем мощнее сигнал тормоза», — говорит он.

Сложности иммунотерапии

«Есть пациенты, которые были полностью излечены, — рассказывает автору статьи Бернард Эскудиер, соавтор CheckMate 025 [16], после которого ниволумаб получил одобрение FDA. —Что делать с ними, мы пока не знаем: с одной стороны, можно прекратить лечение, с другой — неизвестно, не лучше ли продолжить. »

Пока что, как отметил Эскудиер, имея возможность оставлять этих пациентов в протоколе клинических исследований, врачи предпочитают не останавливать лечение. В целом же применение ингибиторов чекпоинтов может поставить врача в тупик, и к этому надо быть готовым — не все «привычное» одинаково справедливо для иммунотерапии.

В литературе описаны случаи полного ответа, длившегося более двух лет после прекращения лечения ниволумабом [22]. Так же врачи могут наблюдать отсроченный терапевтический эффект после кажущегося прогрессирования заболевания.

Интересно и то, что, в отличие от меланомы, при раке почки эффективность лечения не связана с экспрессией PD-L1. «Мы и раньше знали, что повышенная экспрессия PD-L1 характерна для более агрессивных форм мПКР, но все-таки было несколько неожиданным отсутствие связи с эффективностью лечения», — отмечает профессор Эскудиер в интервью автору статьи. Он обращает внимание, что причина может быть в том, что уровень лиганда — не постоянная величина, зависящая от количества и активности иммунных клеток в микроокружении опухоли. Более того, при распространенном процессе уровень PD-L1 может существенно разниться в зависимости от места взятия биопсии. К тому же при анализе исследования были использованы данные, полученные до начала лечения, — не исключено, что последовавшая терапия могла повлиять на экспрессию лиганда.

Стоит также отметить, что уровень лиганда определяется иммуногистохимическими методами: отличия антител и разница в техниках окраски приводят к тому, что заключения двух исследователей по одной и той же ткани могут существенно различаться [23]. Поэтому поиски предикторов ответа на иммунотерапию продолжаются. При этом вполне возможно, что пересмотр тех же образцов может дать другие результаты, — обращают внимание эксперты, обсуждая отсутствие связи с экспрессией PD-L1.

Ниволумаб уже включен в рекомендации профессиональных ассоциаций. По мнению экспертов, единственным сдерживающим фактором применения иммунотерапии остается только стоимость — более $10 000 за месячный курс.

Иммуноредактирование

Здоровая иммунная система не позволяет опухоли стать клинически значимой. Способность иммунитета контролировать опухоль — иммуноредактирование — это результат трех процессов, которые происходят одновременно или последовательно:

  • элиминация (elimination) — иммунологический надзор, при котором в естественных условиях опухолевые клетки успешно ликвидируются иммунитетом как внешним супрессором;
  • равновесие (equilibrium) — иммунный контроль над ростом и размножением трансформированных клеток;
  • ускользание (escape) — формирование клеточных вариантов со сниженной иммуногенностью или способностью ослаблять иммунологический ответ.

Идеи об элиминации и ускользании сформированы на основе экспериментальных данных: у иммунодефицитных животных в сравнении с «дикими» чаще развиваются индуцированные и спонтанные опухоли, а опухолевые клетки иммунодефицитных животных более иммуногенны [24].

Оригинал статьи опубликован в газете «Урология сегодня», № 1, 2016 г.

Вы пропустили