Медицинская энциклопедия г. Москвы

Единая медицинская справочная
122

Госпитализации граждан РФ
в стационары Москвы по ОМС
+7 (495) 587-70-88
Горячая линия проекта "Москва-столица здоровья"

Цитокины — классификация роль в организме лечение цитокинотерапия отзывы цена

Апр 12, 2022

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Что такое цитокины?

Цитокины – это подобные гормонам специфические белки, которые синтезируются различными клетками в организме: клетками иммунной системы, клетками крови, селезенки, вилочковой железы, соединительной ткани и другими типами клеток. Основная масса цитокинов образуется лимфоцитами.

Цитокины представляют собой низкомолекулярные информационные растворимые белки, обеспечивающие передачу сигналов между клетками. Синтезированный цитокин выделяется на поверхность клетки и взаимодействует с рецепторами соседних клеток. Таким образом, сигнал передается от клетки к клетке.

Образование и выделение цитокинов длится кратковременно и четко регулируется. Один и тот же цитокин может вырабатываться разными клетками и оказывать действие на разные клетки (мишени). Цитокины могут усиливать действие других цитокинов, но могут и наоборот – нейтрализовать, ослаблять его.

Цитокины проявляют активность в очень маленьких концентрациях. Они играют важную роль в развитии физиологических и патологических процессов. В настоящее время цитокины используют в диагностике многих заболеваний и применяют в качестве лечебных средств при опухолевых, аутоиммунных, инфекционных и психиатрических заболеваниях.

Функции цитокинов в организме

  • регуляция продолжительности и интенсивности иммунных реакций (противоопухолевая и противовирусная защита организма);
  • регуляция воспалительных реакций;
  • участие в развитии аутоиммунных реакций;
  • определение выживаемости клеток;
  • участие в механизме возникновения аллергических реакций;
  • стимуляция или подавление роста клеток;
  • участие в процессе кроветворения;
  • обеспечение функциональной активности или токсического воздействия на клетку;
  • согласованность реакций эндокринной, иммунной и нервной систем;
  • поддержание гомеостаза (динамического постоянства) организма.
  • регуляция процесса оплодотворения, закладки органов (включая иммунную систему) и их развитие;
  • регуляция нормально протекающих (физиологических) функций организма;
  • регуляция клеточного и гуморального иммунитета (местных и системных защитных реакций);
  • регуляция процессов восстановления (регенерации) поврежденных тканей.

Классификация цитокинов

В настоящее время уже известно больше 200 цитокинов, и их обнаруживается с каждым годом все больше и больше. Существует несколько классификаций цитокинов.

  • провоспалительные (интерлейкины 1, 2, 6, 8, интерферон и другие);
  • противовоспалительные (интерлейкины 4, 10, и другие).
  • Интерлейкины (ИЛ-1 – ИЛ-18) – регуляторы иммунной системы (обеспечивают взаимодействие в самой системе и ее связи с другими системами).
  • Интерфероны (ИФН-альфа, бета, гамма) – противовирусные иммунорегуляторы.
  • Факторы некроза опухолей (ФНО-альфа, ФНО-бета) – обладают регуляторным и токсическим действием на клетки.
  • Хемокины (МСР-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – обеспечивают активное перемещение различных видов лейкоцитов и других клеток.
  • Факторы роста (ФРЭ, ФРФ, ТФР-бета) – обеспечивают и регулируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток.
  • Колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, М-КСФ, ГМ-КСФ) – стимулируют дифференцировку, рост и размножение ростков гемопоэза (кроветворных клеток).

Цитокины и воспаление

Активация клеток зоны воспаления проявляется в том, что клетки начинают синтезировать и выделять множество цитокинов, оказывающих воздействие на близлежащие клетки и клетки отдаленных органов. Среди всех этих цитокинов есть те, которые способствуют (провоспалительные), и те, которые препятствуют развитию воспалительного процесса (противовоспалительные). Цитокины вызывают эффекты, сходные с проявлениями острых и хронических инфекционных заболеваний.

Провоспалительные цитокины

Секретировать провоспалительные цитокины способны 90% лимфоцитов (разновидность лейкоцитов), 60% макрофагов тканей (клеток, способных захватывать и переваривать бактерии). Стимуляторами выработки цитокинов являются возбудители инфекций и сами цитокины (или другие факторы воспаления).

Локальное выделение провоспалительных цитокинов вызывает формирование очага воспаления. При помощи специфических рецепторов провоспалительные цитокины связываются и вовлекают в процесс другие типы клеток: кожи, соединительной ткани, внутренней стенки сосудов, эпителиальные клетки. Все эти клетки также начинают продуцировать провоспалительные цитокины.

Важнейшими провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО-альфа (фактор некроза опухолей-альфа). Они вызывают образование на внутренней оболочке стенки сосудов очагов адгезии (прилипания): сначала лейкоциты прилипают к эндотелию, а затем проникают через сосудистую стенку.

Эти провоспалительные цитокины стимулируют синтез и выделение лейкоцитами и эндотелиальными клетками других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и других) и тем самым активируют клетки на продукцию медиаторов воспаления (лейкотриенов, гистамина, простагландинов, оксида азота и других).

При проникновении в организм инфекции выработка и выделение ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-альфа начинается на месте внедрения микроорганизма (в клетках слизистой оболочки, кожи, региональных лимфоузлов) – то есть цитокины активируют местные защитные реакции.

Как ФНО-альфа, так и ИЛ-1, кроме местного действия, оказывают еще и системное: активируют иммунную систему, эндокринную, нервную и систему гемопоэза. Провоспалительные цитокины способны вызывать около 50 разных биологических эффектов. Их мишенями могут оказаться практически все ткани и органы.

Например, анемия при острых и хронических инфекционных заболеваниях является результатом воздействия на организм провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерферона-бета, интерферона-гамма, ФНО, неоптерина). Они подавляют разрастание эритроидного ростка, высвобождение железа из клеток макрофагов и угнетают выработку эритропоэтина в почках. Цитокины действуют очень эффективно и быстро.

Противовоспалительные цитокины

Контроль за действием провоспалительных цитокинов осуществляется противовоспалительными цитокинами, к которым относятся ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10, ТФР-бета. Они не только могут подавлять синтез провоспалительных цитокинов, но и способствовать синтезу рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ или RAIL).

Соотношение между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами – важный момент в регуляции возникновения и развития воспалительного процесса. От этого баланса зависит и течение болезни, и исход ее. Именно цитокины стимулируют выработку факторов свертываемости крови в клетках эндотелия сосудов, продукцию хондролитических ферментов, способствуют образованию рубцовой ткани.

Цитокины и иммунный ответ

Все клетки в иммунной системе имеют определенные четкие функции. Согласованное взаимодействие их осуществляют цитокины – регуляторы иммунных реакций. Именно они обеспечивают обмен информацией между клетками иммунной системы и координацию их действий.

Набор и количество цитокинов – это матрица сигналов (часто меняющихся), которые воздействуют на рецепторы клеток. Сложный характер этих сигналов объясняется тем, что каждый цитокин может подавлять или активировать несколько процессов (в том числе синтез свой или других цитокинов), образование рецепторов на поверхности клеток.

Цитокины обеспечивают взаимосвязь в пределах иммунной системы между специфическим иммунитетом и неспецифической защитной реакцией организма, между гуморальным и клеточным иммунитетом. Именно цитокины осуществляют связь между фагоцитами (обеспечивающими клеточный иммунитет) и лимфоцитами (клетками гуморального иммунитета), а также между разными по своей функции лимфоцитами.

Посредством цитокинов Т-хелперы (лимфоциты, «распознающие» чужеродные белки микроорганизмов) передают команду Т-киллерам (клеткам, уничтожающим чужеродный белок). Точно также с помощью цитокинов Т-супрессоры (разновидность лимфоцитов) контролируют функцию Т-киллеров и передают им информацию о прекращении уничтожения клеток.

Если такая связь нарушится, то гибель клеток (уже собственных для организма, а не чужеродных) будет продолжаться. Именно так развиваются аутоиммунные заболевания: синтез ИЛ-12 не контролируется, клеточно-опосредованный иммунный ответ будет чрезмерно активным.

Течение и исход инфекционного заболевания зависит от способности его возбудителя (или его компонентов) вызывать синтез цитокина ИЛ-12. К примеру, разновидность грибов Candida albicans может вызывать синтез ИЛ-12, который способствует развитию эффективной клеточной защиты от этого возбудителя. Лейшмания подавляет синтез ИЛ-12 – развивается хроническая инфекция. ВИЧ подавляет синтез ИЛ-12, и это приводит к дефектам клеточного иммунитета при СПИДе.

Цитокины регулируют и специфический иммунный ответ организма на внедрение возбудителя. Если местные защитные реакции оказались несостоятельными, то цитокины действуют на системном уровне, то есть оказывают влияние на все системы и органы, которые участвуют в поддержании гомеостаза.

При их воздействии на ЦНС меняется весь комплекс поведенческих реакций, происходит изменение синтеза большинства гормонов, синтеза белков и состава плазмы. Но все происходящие изменения не имеют случайного характера: они либо необходимы для повышения защитных реакций, либо способствуют переключению энергии организма на борьбу с патогенным воздействием.

Именно цитокины, осуществляя связь между эндокринной, нервной, кроветворной и иммунной системами, вовлекают все эти системы в формирование комплексной защитной реакции организма на внедрение болезнетворного агента.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) — видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Анализ на полиморфизм генов цитокинов является генетическим исследованием на молекулярном уровне. Такие исследования представляют широкий объем информации, позволяющий выявить наличие у обследуемого лица полиморфных генов (провоспалительные варианты), спрогнозировать предрасположенность к различным заболеваниям, разработать программу профилактики таких заболеваний для данного конкретного человека и т.д.

В отличие от единичных (спорадических) мутаций полиморфные гены обнаруживаются примерно у 10% населения. Носители таких полиморфных генов имеют повышенную активность иммунной системы при оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях, механических воздействиях на ткани. В иммунограмме таких лиц часто выявляется высокая концентрация цитотоксических клеток (клеток-киллеров). У таких пациентов чаще возникают септические, гнойные осложнения заболеваний.

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности. Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

  • интерлейкина 1-бета (IL-бета);
  • рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);
  • интерлейкина-4 (IL-4);
  • туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности, задержке роста плода, позднему токсикозу.

Читайте также:  Йодомарин 200 iodomarin 200

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен, чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

Иммунологическое обследование мужа поможет не только определить прогноз беременности, но и выявит факторы риска для его здоровья и возможность использования мер профилактики. В случае выявления факторов риска у матери целесообразно провести затем и обследование ребенка – это поможет разработать индивидуальную программу профилактики заболеваний у ребенка.

При бесплодии целесообразно выявить все известные в настоящее время факторы, которые могут приводить к нему. Полное генетическое исследование полиморфизма генов включает 11 показателей. Обследование может помочь выявить предрасположенность к нарушениям функции плаценты, повышению артериального давления, преэклампсии. Точная диагностика причин бесплодия позволит провести необходимое лечение и даст возможность сохранить беременность.

Расширенная гемостазиограмма может дать информацию не только для акушерской практики. С помощью исследования полиморфизма генов можно выявить генетические факторы предрасположенности к развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, спрогнозировать ее течение и вероятность развития инфаркта миокарда. Даже вероятность внезапной смерти можно просчитать с помощью генетического исследования.

Изучено также влияние полиморфизма генов на темпы развития фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С, что может быть использовано при прогнозировании течения и исхода хронического гепатита.

Молекулярно-генетические исследования многофакторных заболеваний помогают не только в создании индивидуального прогноза по состоянию здоровья и мер профилактики, но и в разработке новых лечебных методов с применением антицитокиновых и цитокиновых лекарственных средств.

Цитокинотерапия

Лечение опухолевых заболеваний

Цитокинотерапия может применяться при любой (даже IV) стадии злокачественного заболевания, при наличии тяжелой сопутствующей патологии (печеночно-почечной или сердечно-сосудистой недостаточности). Цитокины избирательно уничтожают только клетки злокачественной опухоли и не затрагивают здоровые. Цитокинотерапия может использоваться как самостоятельный метод лечения или входить в состав комплексной терапии.

Иммунологические исследования у онкологических больных показали, что большинство злокачественных заболеваний сопровождаются нарушениями иммунологического ответа. Степень подавления его зависит от размеров опухоли и проводимого лечения (лучевой терапии и химиотерапии). Получены данные о биологических эффектах цитокинов (интерлейкина-2, интерферонов, туморонекротического фактора и других).

Цитокинотерапия применяется в онкологии несколько десятилетий. Но раньше использовались в основном интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-альфа) – эффективные только при меланоме кожи и раке почки. В последние годы созданы новые препараты, расширились показания для их эффективного применения.

Один из препаратов цитокинов – фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) – действует через рецепторы, находящиеся на злокачественной клетке. Этот цитокин вырабатывается в организме человека моноцитами и макрофагами. При взаимодействии с рецепторами злокачественной клетки цитокин запускает программу гибели этой клетки.

ФНО-альфа начали применять в онкологической практике в США и в Европе еще в 80-е годы. Используется он и в настоящее время. Но высокая токсичность препарата ограничивает его применение только теми случаями, когда есть возможность изолировать орган с опухолевым процессом от общего кровотока (почки, конечность). Лекарственный препарат в этом случае циркулирует с помощью аппарата искусственного кровообращения только в пораженном органе, и не попадает в общий кровоток.

В России в 1990 г. создан препарат Рефнот (ФНО-Т) вследствие слияния генов Тимозина-альфа и Фактора некроза опухолей. Он в 100 раз менее токсичен, чем ФНО, прошел клинические испытания и с 2009 г. разрешен к применению в лечении различных видов и локализаций злокачественных опухолей.

Учитывая снижение токсичности препарата, он может вводиться внутримышечно или подкожно. Препарат оказывает действие и на первичный очаг опухоли, и на метастазы (в том числе отдаленные) в отличие от препарата ФНО-альфа, который мог оказать действие только на первичный очаг.

Другой перспективный лекарственный препарат из числа цитокинов – Интерферон-гамма (ИФН-гамма). На его основе в 1990 г. создан в России препарат Ингарон. Он оказывает прямое действие на клетки опухоли или запускает программу апоптоза (клетка сама программирует и выполняет свою гибель), повышает эффективность иммунных клеток.

Препарат также прошел клинические испытания и с 2005 г. разрешен к применению в лечении злокачественных опухолей. Препарат активирует те рецепторы на злокачественной клетке, с которыми затем взаимодействует Рефнот. Поэтому чаще всего цитокинотерапию Рефнотом сочетают с применением Ингарона.

Способ введения этих препаратов (внутримышечный или подкожный) позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Противопоказана цитокинотерапия только при беременности и аутоиммунных заболеваниях. Кроме прямого воздействия на злокачественную клетку, Ингарон и Рефнот оказывают опосредованное действие – активируют собственные клетки иммунной системы (Т-лимфоциты и фагоциты), повышают общий иммунитет.

К сожалению, эффективность цитокинотерапии составляет только 30-60%, в зависимости от стадии и локализации опухоли, вида злокачественного новообразования, распространенности процесса, общего состояния больного. Чем выше стадия заболевания, тем менее выражен эффект лечения.

Но даже при наличии множественных и отдаленных метастазов и невозможности проведения химиотерапии (из-за тяжести общего состояния больного) отмечаются положительные результаты в виде улучшения общего самочувствия и приостановления дальнейшего развития заболевания.

  • непосредственное воздействие на клетки самой опухоли и метастазов;
  • усиление противоопухолевого эффекта химиотерапии;
  • профилактика метастазов и рецидивов опухоли;
  • снижение побочных реакций химиотерапии путем угнетения кроветворения и иммуносупрессии;
  • лечение и профилактика инфекционных осложнений в процессе лечения.
  • полное исчезновение опухоли или уменьшение ее размеров (вследствие запуска апоптоза – запрограммированной гибели клеток опухоли);
  • стабилизация процесса или частичный регресс опухоли (при запуске ареста клеточного цикла в опухолевых клетках);
  • отсутствие эффекта – продолжается рост и метастазирование опухоли (при нечувствительности опухолевых клеток к препарату вследствие мутаций).

Возможность применения цитокинотерапии не означает отказ от других методов лечения (оперативного вмешательства, химиотерапии или лучевой терапии). Каждый из них имеет свои преимущества воздействия на опухоль. Следует использовать все показанные и доступные методы лечения в каждом конкретном случае.

Цитокины значительно облегчают переносимость лучевой и химиотерапии, предотвращают возникновение нейтропении (снижения числа лейкоцитов) и развитие инфекций в процессе химиолучевой терапии. Помимо этого, Рефнот повышает эффективность большинства химиопрепаратов. Применение его в сочетании с Ингароном за неделю до начала химиотерапии и продолжение применения цитокина после курса химиотерапии защитит от инфекций или вылечит их без антибиотиков.

Схема цитокинотерапии назначается каждому больному индивидуально. Оба препарата практически не проявляют токсичности (в отличие от химиопрепаратов), не имеют побочных реакций и хорошо переносятся пациентами, не оказывают угнетающего действия на кроветворение, повышают противоопухолевый специфический иммунитет.

Лечение шизофрении

Исследованиями установлено, что цитокины участвуют в психонейроиммунных реакциях и обеспечивают сопряженную работу нервной и иммунной систем. Баланс цитокинов регулирует процесс регенерации дефектных или поврежденных нейронов. На этом основано применение новых способов лечения шизофрении – цитокинотерапии: применение иммунотропных цитокиносодержащих лекарственных средств.

Одним из способов является использование анти-ФНО-альфа и анти-ИФН-гамма антител (антител против фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма). Препарат вводят внутримышечно в течение 5 дней по 2 р. в день.

Существует также методика применения композиционного раствора цитокинов. Его вводят в виде ингаляций с помощью небулайзера по 10 мл на 1 введение. В зависимости от состояния пациента препарат вводят каждые 8 ч. в первые 3-5 дней, затем в течение 5-10 дней – по 1-2 р./сутки и последующим снижением дозы до 1 р. в 3 суток на протяжении длительного времени (до 3 месяцев) при полной отмене психотропных препаратов.

Интраназальное применение раствора цитокинов (содержащего ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1бета, ИФН-гамма, ФНО-альфа, эритропоэтин) способствует повышению эффективности лечения пациентов с шизофренией (в том числе при первом приступе болезни), более длительной и стойкой ремиссии. Эти методы применяются в клиниках Израиля и в России.
Подробнее о шизофрении

Отзывы об эффективности цитокинотерапии

Авторы отзывов сообщают о лечении в Московской клинике онкоиммунологии и цитокинотерапии.

В результате лечения большая часть пациентов отмечает улучшение самочувствия, а в ряде случаев – полное излечение.

Цитокинотерапия применялась при разной локализации опухолей (молочной железы, желудка, печени, предстательной железы, плевры, кожи) в сочетании с химиотерапией, а у некоторых пациентов с оперативным лечением.

Во всех отзывах высоко оценивают работу врачей клиники онкоиммунологии и цитокинотерапии, и выражают благодарность лечащим врачам.

Имеются 2 негативных отзыва: в одном сообщают о смерти престарелого пациента на фоне лечения цитокинами; автор другого отзыва без каких-либо обоснований объявляет цитокинотерапию просто бредом.

Отзывов об отдаленных последствиях и результатах лечения нет.

Формы выпуска препаратов на основе цитокинов

  • Рефнот выпускается во флаконах. 1 флакон содержит 100000 МЕ фактора некроза опухолей-тимозин-альфа-1 рекомбинантного. В упаковке 5 флаконов. Средняя суточная доза 200000 МЕ.
  • Ингарон выпускается во флаконах. 1 флакон содержит интерферон-гамма флаконов, 10 флаконов и по 20 флаконов. Средняя суточная доза для взрослого 500000 МЕ.

Стоимость цитокинов и лечения цитокинами

  • Рефнот 100000 МЕ 5 фл. – 9900-24600 руб.
  • Ингарон 100000 МЕ 5 фл. – 1669-5560 руб.
  • Рефнот 100000МЕ 5 фл. – 7045 грн.
  • Ингарон 500000 МЕ 5 фл. – 2695-3560 грн.

Лечение онкобольных цитокинами в России проводится в Москве в Клинике онкоиммунологии и цитокинотерапии, в центре «Континент» в г. Краснодар.

Читайте также:  Врачи которые лечат уши

В Украине такое лечение применяется в Национальном институте рака в Киеве.

Конкретную стоимость лечения назвать невозможно, т.к. она определяется в каждом отдельном случае в зависимости от назначенной схемы лечения. Например, для пациента с диагнозом «рак печени» был назначен курс цитокинотерапии стоимостью 35000 руб.

Иммунная система Часть 5 Цитокины

Иммунная система работает, чтобы уничтожить антигены, используя иммунные клетки и особые молекулы. Одни и те же молекулы вырабатываются в разных типах клеток. Сами молекулы усиливают или подавляют действие друг друга, действуют последовательно или совместно.

Цитокины

Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности. Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.

Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.

Основные группы цитокинов:

  • Хемокины
  • Колониестимулирующие факторы (КСФ)
  • Трансформирующие факторы роста (ТФР)
  • Факторы некроза опухоли (ФНО)
  • Интерфероны (ИФН)
  • Интерлейкины (ИЛ)

Хемокины

Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов. Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.

Колониестимулирующие факторы

Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.

Трансформирующие факторы роста

Трансформирующий фактор роста альфа

Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга

Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.

Трансформирующий фактор роста бета

В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки

Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.

Факторы некроза опухоли

Фактор некроза опухоли – альфа

Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки

Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.

Фактор некроза опухоли-бета

Лимфоциты, преимущественно Т-клетки

Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.

Выберите город

  • Москва
  • Санкт-Петербург
  • Нижний Новгород
  • Армавир
  • Астрахань
  • Белореченск
  • Владимир
  • Волгоград
  • Вологда
  • Воронеж
  • Геленджик
  • Ейск
  • Екатеринбург
  • Иваново
  • Йошкар-Ола
  • Казань
  • Калуга
  • Кострома
  • Краснодар
  • Курск
  • Лабинск
  • Липецк
  • Новороссийск
  • Орел
  • Оренбург
  • Отрадная
  • Пенза
  • Пермь
  • Ростов-на-Дону
  • Рязань
  • Самара
  • Саратов
  • Смоленск
  • Сочи
  • Тверь
  • Туапсе
  • Тула
  • Уфа
  • Челябинск
  • Череповец
  • Ярославль

Годовой абонемент

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее

Толл-подобные рецепторы

Толл-подобные рецепторы и иммунитет

Толл-подобные рецепторы — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете . Например, толл-подобный рецептор 4 ( TLR-4 ) узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом ( LPS ).

Toll-подобные рецепторы (TLR), относятся к семейству паттерн-распознающих рецепторов PRRs и осуществляют распознавание молекулярных структур патогенов PAMPs (экзогенных лигандов) и ряда эндогенных лигандов DAMPs (молекул, которые высвобождаются в ответ на повреждение клеток), обеспечивая быструю реакцию клетки. У млекопитающих и человека охарактеризованы 15 TLR (на 2016 г.), которые распложены на мембране, в эндосомах или в цитоплазме клеток, осуществляющих первую линию защиты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и пр.). После связывания лиганда TLR запускают сигнальный каскад с вовлечением ряда адаптерных белков, что ведет к активации ядерных факторов и последующей продукции цитокинов и прочих молекул, ассоциированных с воспалением. TLR-сигнальный путь контролируется с помощью различных механизмов обратной связи. В целом, биологическая роль и механизмы функционирования TLR до конца не изучены.

Toll-подобные рецепторы (TLR), опосредующие распознавание молекулярных структур патогенов, экспрессируются на клетках разных типов, инициируя развитие иммунных реакций при связывании с различными лигандами. Несмотря на то, что у ряда организмов идентифицированы функциональные TLR, их биологическая роль и механизмы функционирования до конца не изучены.

Распознавание патогенов микробного происхождения является основополагающим компонентом иммунного ответа, включающим воспаление (Janeway, 1998). Этот ответ опосредуется рецепторами особого семейства, узнающими наиболее общие молекулярные компоненты (паттерны, PAMP – Pathogen Associated Molecular Patterns) микробов (вирусов, бактерий, паразитов и т.д.) и получившими название PRR (Pattern Recognition Receptors) (Medzhitov, 2000). После узнавания соответствующего специфического паттерна PRRs запускают серию сигнальных каскадов, которые представляют собой первую линию защиты от микробов. Кроме того, инициируемый PRRs сигнал запускает созревание дендритных клеток, которые подготавливают вторую линию иммунного ответа на инфекцию, известную как приобретенный иммунитет.

Toll-подобные рецепторы (TLRs) были первыми идентифицированными PRRs — рецепторами распознавания образов – англ. Pattern recognition receptors) (См. рисунок 1) (Lemaitre, 1996; Medzhitov, 1997).

Активация провоспалительных цитокинов и интерферонов через Toll-like рецепторы

Активация воспалительных цитокинов и интерферона через Толл-подобные рецепторы

Рисунок 1. Механизмы действия толл-подобных рецепторов.

Комментарий к рисунку: Активация воспалительных цитокинов и интерферона через TLRs начинается с распознавания TLR соответствующих агонистов ( красный цвет ). Взаимодействие адаптеров ТLRs и киназ из семейства IRAKs (IRAK 1 — 4) приводит к активации NF-kB (ядерного фактора «каппа-би») и MAP-киназ , основных регуляторов транскрипции цитокинов и интерферона (Lemaitre, 1996; Medzhitov, 1997).

В состоянии покоя неактивированные TLRs находятся на мембране клеток в мономерной форме. После активации Toll-подобных рецепторов происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют участок специфического связывания с активированными Toll-подобными рецепторами, TIR (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) домен, который состоит из 3 консервативных участков, участвующих в белок-белковом взаимодействии. Всего существует 5 адаптерных белков с TIR-доменом : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM и SARM . Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков, необходимых для передачи сигнала. Только рецептор TLR4 способен связывать все 5 белков.

Строение Toll-like рецепторов

Строение Toll-like рецепторов

Все TLRs имеют сходное строение и представляют собой интегральные трансмембранные белки, т.е. белки, которые насквозь пронизывают липидный бислой, в котором они постоянно находятся (интегральные, т.к. прочно связаны с цитоплазматической мембраной (интегрированы). Поверхностная зона молекулы, ответственная за связывание лиганда, представлена N-концевой областью аминокислотной последовательности из 19-25 повторяющихся участков, обогащенных лейцином. Далее следует переходный участок, отвечающий за прикрепление рецептора к клеточной мембране, обогащенный цистеином. Внутренняя дистальная часть рецептора представлена TIR (Toll/IL-receptor) доменом, получившим свое название из-за одинакового строения этого участка у TLRs и у рецепторов цитокинов семейства IL-1 .

Значимость Toll-like рецепторов

Доказательство значимости Toll-like рецепторов

Важное значение участия TLRs в деятельности иммунной системы было показано в экспериментальных работах на нокаут-мышах, имеющих искусственно вызванные мутации генов различных TLRs. Так, мыши, имеющие мутацию гена, кодирующего TLR4, погибали при инфицировании 1-2 колониеобразующими единицами (КОЕ) Salmonela typhimurium, в то время как у нормальных животных гибель происходила при введении более 2000 КОЕ этих бактерий. В других экспериментах была показана высокая восприимчивость TLR4-дефицитных мышей к Escherichia coli, Neisseria meningitides и Candida albicans. Подобные результаты были получены и при изучении роли TLRs в защите от вирусных инфекций. Опубликованы результаты исследований, в которых показано участие TLRs при развитии опухолей.

Участие Толл-подобных рецепторов во врожденном иммунитете

Участие Toll-like рецепторов во врожденном иммунитете обеспечивается:

1. Инициацией выделения провоспалительных цитокинов, необходимых для физиологического иммунологического ответа при различных воздействиях, среди которых одно из центральных мест занимают различные инфекции;
2. регуляцией активности нейтрофилов; особую роль при этом играют TLR-2 и TLR-4, первый из которых защищает клетки от апоптоза, а второй проявляет себя как важный регулятор выживаемости нейтрофилов (см. рис. 3);

Влияние TLRs на функции нейтрофилов

3. контролем активации, дифференциации и выживаемости В-лимфоцитов, в котором активное участие принимают TLR-2, TLR-4 и TLR-9 (этот путь активации В-лимфоцитов сопровождается усилением выброса кальция, фосфорилированием некоторых киназ, усилением эндоцитоза, синтеза иммуноглобулинов и рассматривается как альтернативный путь активации В-лимфоцитов);
4. обеспечением поддержания врожденного иммунитета кишечника, что связано с экспрессией TLRs эпителиальными клеками его слизистой;
5. участием в функционировании клеток центральной нервной ситемы, большинство которых экспрессируют TLRs (микроглия, нейроны, астроциты, эндотелиальные клетки сосудов мозга), имеются данные о дифференцированном влиянии TLRs на функции микроглии.

Участие Толл-подобных рецепторов в приобретенном иммунитете

Участие Toll-like рецепторов в приобретенном иммунитете обусловлено:

Читайте также:  Дезринит 50 мкг доза 140 доз спрей назальный

1. Активацией CD4 + и CD8 + T-лимфоцитов;
2. стимуляцией функций различных антиген-распознающих клеток: дендритных, которые экспрессируют TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9;

Влияние экспрессии TLRs на функции дендритных клеток

3. активацией макрофагов, тучных клеток, в частности, с участием TLR-9, что особенно выражено при действии генетического материала ДНК-вирусов бактерий, грибов;
4. активным включением в экспансию и функционирование регуляторных клеток — T-reg, которые экспрессируют высокий уровень TLR-4, TLR-5, TLR-7 и TLR-8 (см. рис. 3);

Различный характер влияния активации TLRs на Treg-клетки

5. регуляцией гомеостаза фибробластов, миофибробластов, фибробластоподобных синовиоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток, в частности, с участием TLR-2, TLR-4, TLR-6;
6. регуляцией клеток нормального эпителия (TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5), а также клеток эндотелия;
7. потенцированием приобретенного иммунитета с включением различных механизмов

Лиганды Толл-подобных рецепторов

Для TLRs также наиболее подробно изучен и идентифицирован спектр PAMPs . TLRs – это трансмембранные белки первого типа, содержащие лейцин-богатые повторы в эктодомене, трансмембранный и цитозольные домены. Эктодомен узнает микробные паттерны, в то время как цитозольный домен активирует сигнальные пути в цитоплазме клетки. В зависимости от локализации TLRs в клетке выделяют рецепторы, расположенные в цитоплазматической мембране (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 и TLR11) или в мембранах внутриклеточных органелл (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9) — лизосом, эндосом, аппарата Гольджи. Лигандами рецепторов, локализованных на цитоплазматической мембране, являются поверхностные структуры микроорганизмов — липопротеин, липополисахариды, флагеллин, зимозан.

Провоспалительных цитокинов

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

Провоспалительные цитокины у больных раком эндометрия

Журнал: Проблемы репродукции. 2012;(1): 35‑37

Глякин Д.С., Самойлова А.В., Гунин А.Г. Провоспалительные цитокины у больных раком эндометрия. Проблемы репродукции. 2012;(1):35‑37.
Gliakin DS, Samoĭlova AV, Gunin AG. PROINFLAMMATORY CYTOKINES IN PATIENTS WITH ENDOMETRIAL CANCER. Russian Journal of Human Reproduction. 2012;(1):35‑37. (In Russ.).

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

Исследовалась концентрация цитокинов с провоспалительными свойствами (ИЛ-1Β, ИЛ-6, ФНО-α) в тканях эндометрия и сыворотке крови у пациенток с раком эндометрия (РЭ) и здоровых женщин. Полученные данные сопоставлялись с результатами исследования на выявление перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Показано, что содержание ИЛ-1Β, ИЛ-6, ФНО-α в тканях эндометрия значительно выше у пациенток с РЭ и зависит от степени дифференцировки опухоли, а также у женщин с перенесенными ВЗОМТ.

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

Кафедра акушерства и гинекологии Чувашского государственного университета, Чебоксары

К настоящему времени пересмотрена точка зрения в отношении рака эндометрия (РЭ) как онкологического заболевания с благоприятным течением и прогнозом. Увеличивается как общая заболеваемость РЭ, так и заболеваемость среди женщин репродуктивного возраста [1].

Многие исследователи [2, 3] до сих пор отводят основную роль в патогенезе заболевания избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающейся с недостаточностью прогестерона. Но несмотря на то что эстрогенная теория сохраняет свое ведущее значение, появляется все больше работ, выходящих за пределы такой точки зрения и исследующих иные факторы риска возникновения РЭ. Особый интерес представляет вопрос о взаимоотношениях таких двух частых процессов в патологии человека, как воспаление и опухолевый рост. Высказываются различные гипотезы о механизмах влияния воспаления на канцерогенез. Показано, что такие факторы воспаления, как перекисное окисление липидов в тканях, активация сосудистого эндотелиального фактора роста и нуклеарного фактора NF-κB, местная иммуносупрессия, обладают проканцерогенными свойствами [4—7].

Большое значение в воспалительном процессе имеет воздействие на ткани цитокинов. Как известно, в зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины разделяют на две группы: провоспалительные — интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8), фактор некроза опухолей (ФНО-α) и др. и противовоспалительные — ИЛ-4, ИЛ-10, интерфероны и др. [8, 9].

Цель настоящего исследования — изучение секреции таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, в тканях эндометрия и периферической крови у здоровых женщин и пациенток с РЭ и атипической гиперплазией эндометрия и выявление закономерности ее изменений в зависимости от перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Также изучалась зависимость концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в тканях эндометрия от степени дифференцировки опухоли.

Материал и методы

Исследование проводилось среди женщин основной группы и группы сравнения. В основную группу были включены 60 пациенток, находившихся на лечении в гинекологическом отделении Республиканского онкологического диспансера Чувашской Республики с гистологически установленными диагнозами РЭ и атипической гиперплазии эндометрия. Средний возраст женщин этой группы составил 56 лет. К группе сравнения отнесли женщин без патологии эндометрия (средний возраст 51,8 года).

Женщины обеих групп в свою очередь были разделены на две подгруппы. 1-ю подгруппу составили пациентки с хроническими и острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза в анамнезе, 2-ю — не имевшие воспалительных заболеваний внутренних половых органов. Обследование пациенток на ВЗОМТ проводилось путем выяснения жалоб, тщательного сбора анамнеза, гинекологического осмотра и ультразвукового исследования.

У пациенток обеих групп брали пробы ткани эндометрия из полости матки с помощью аспирационных зондов для определения в аспирационном содержимом ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α. Эти показатели определяли также в сыворотке крови пациенток, для чего был произведен забор венозной крови из локтевой вены.

Уровень цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител к ИЛ-1β, ФНО-α и моноклональных антител к ИЛ-6 при помощи реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Материал, полученный при аспирации эндометрия, сначала обрабатывался по методике Т.Е. Белокринцкой и соавт. (патент на изобретение №2369873 от 10.10.09), затем подвергался стандартному иммуноферментному анализу, описанному выше.

По полученным количественным данным рассчитывались средние арифметические величины и их стандартные ошибки. Достоверность различий определялась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и по однофакторному дисперсионному анализу. Достоверными считали отличия при р

Результаты и обсуждение

Среди пациенток основной группы обращает внимание более высокий процент (55%) перенесенных ВЗОМТ, чем в группе сравнения (38%). Данный процент выше и среднестатистических показателей в популяции, приведенных рядом авторов [10, 11].

Результаты исследования концентрации цитокинов представлены в табл. 1.

При сопоставлении показателей пациенток с РЭ и атипической гиперплазией и пациенток группы сравнения видно достоверное увеличение содержания всех трех видов цитокинов в тканях эндометрия, пораженных опухолевым процессом. Причем в большей степени это касается ИЛ-6 (увеличение показателя в 24 раза) и ФНО-α (увеличение показателя в 25 раз), чем ИЛ-1β (увеличение показателя в 4,5 раза).

ИЛ-6 является наиболее изученным «проопухолевым» цитокином. Клетки опухолей различных экспериментальных линий способны продуцировать ИЛ-6 и экспрессировать его рецепторы. Показано, что ИЛ-6 стимулирует рост ряда экспериментальных опухолей: рака шейки матки, почки, толстой кишки, молочной и предстательной желез. Имеющиеся данные литературы [12, 13] показывают, что при большинстве злокачественных новообразований выявляется увеличение уровня экспрессии ИЛ-6, что сопровождается неблагоприятным клиническим течением заболевания. ИЛ-1β усиливает пролиферацию тканей и стимулирует у онкологических больных развитие метастазов. Это происходит потому, что ИЛ-1β усиливает продукцию простагландина Е2, увеличивает экспрессию рецепторов маннозы на эндотелиальных клетках и продукцию фактора роста опухоли. Также ИЛ-1β способен активно ингибировать последовательность экспрессии на клетках антигенов гистосовместимости II класса, что нарушает реализацию противоопухолевого иммунного ответа [14, 15]. ФНО-α, напротив, относят к цитокинам с противоопухолевыми свойствами. Его влияние обусловлено активацией противоопухолевого иммунитета за счет стимуляции Т-клеточного звена и прямым антипролиферативным действием за счет блокады клеточного цикла и индукции апоптоза [16, 17]. Таким образом, данные биоактивные вещества активно участвуют в опухолевом процессе, следовательно, полученные нами показатели закономерны и объяснимы.

Сравнивая результаты между подгруппами, можно наблюдать, что у женщин с ВЗОМТ в анамнезе содержание всех трех видов изучаемых цитокинов в тканях эндометрия выше, чем у пациенток 2-й подгруппы. Данная закономерность одинаково характерна как для пациенток с РЭ, так и для женщин группы сравнения. По данным некоторых авторов [9], ИЛ-6 можно считать медиатором хронического воспалительного процесса.

В то же время видно, что концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови значительно ниже, чем в аспирате из полости матки, и практически не выходят за пределы допустимых значений в сыворотке крови здоровых доноров (0—10 пг/мл для ИЛ-1β, 0—11 пг/мл для ИЛ-6; 0—6 пг/мл для ФНО-α). Также не выявлено достоверных различий данного параметра между исследуемыми группами. Эти данные позволяют говорить о выраженной секреции цитокинов на местном уровне и преимущественном локальном воздействии их на ткань.

Из табл. 2 видно, что концентрации цитокинов в ткани растет параллельно снижению степени дифференцировки опухоли. Наибольший рост отмечается у ФНО-α.

Заключение

Результаты исследования показывают, что цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, сопровождающие любое воспаление, в частности ВЗОМТ, принимают участие и в развитии неопластических изменений, таких как РЭ. При этом преобладает местная продукция цитокинов в ткани. Можно предположить, что воздействие цитокинов на эндометрий является механизмом, благодаря которому ВЗОМТ являются фактором риска в развитии рака тела матки.