Медицинская энциклопедия г. Москвы

Опыт применения препарата секукинумаб в терапии тяжелого резистентного псориаза

Ноя 18, 2020

В статье изложены сведения о современных подходах к проведению терапии больных псориазом и псориатическим артритом генно-инженерными биологическими препаратами, опыт такой терапии; представлен клинический случай эффективного лечения препаратом секукинумаб

The article presents information about the modern approaches to the therapy of patients with psoriasis and psoriatic arthritis with genetically-engineered biological drugs, the experience of such therapy; a clinical case of effective treatment of patient with severe psoriatic process using secukinumab was presented.

Совершенствование терапии вульгарного псориаза (ВП) остается важной медико-социальной проблемой, что связано с устойчиво высоким уровнем заболеваемости данным дерматозом в Российской Федерации и хроническим рецидивирующим течением заболевания. В последние годы отмечается учащение формирования тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания, наблюдается торпидность течения процесса и неэффективность стандартных терапевтических подходов, фиксируется формирование ятрогенных осложнений [1, 2].

Общие подходы к терапии псориаза (Пс) с учетом особенностей клинических форм и проявлений заболевания, степени тяжести процесса и коморбидной патологии представлены в отечественных клинических рекомендациях, в руководствах по лечению псориаза европейских стран и Европейской академии дерматологии и венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology, EADV) [3, 4].

Наиболее сложной задачей является лечение больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза, у которых практически в половине случаев присутствует псориатическое поражение суставов, проявляющееся в формировании дистальных артритов, энтезитов, дактилитов; моно- или полиартритов, спондилитов [3, 5].

Пациентами со среднетяжелыми и тяжелыми проявлениями псориаза считаются те, кто имеет распространенные кожные высыпания, характеризующиеся выраженной воспалительной инфильтрацией, шелушением в очагах, зудом кожи, когда стандартизованный индекс тяжести псориаза PASI составляет более 10–12 баллов, поражены «проблемные» зоны — лицо, шея, кожа волосистой части головы, аногенитальная область; критично снижено качество жизни пациентов. Именно таким больным, в дополнение к имеющимся патогенетически ориентированным методам терапии с использованием фармакологических средств противовоспалительного, иммунодепрессивного, рассасывающего действия, применением методов фото- и фотохимиотерапии, разработаны и широко используются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — моноклональные антитела, высокоаффинные к детерминантам активированных лимфоцитов и циркулирующим цитокинам, нейтрализующие их влияние и прерывающие процесс формирования псориатической бляшки [2, 3, 6].

Введение ГИБП в клиническую практику в течение последнего десятилетия привело к существенному сдвигу в парадигме лечения псориаза и псориатического артрита (ПсА) как хронических воспалительных заболеваний, что требует длительной терапии для поддержания эффективного клинического ответа. Долгосрочное использование для лечения больных Пс и ПсА ГИБП, обладающих иммунодепрессивным действием, предполагает оценку комплекса факторов, включающего степень эффективности лечения, его стабильности, возможность формирования нежелательных явлений, связанных с формированием антилекарственных антител, потенциальные опасности, связанные со снижением активности иммунного ответа на инфекционные агенты и при развитии неоплазий [4, 7]. В этих целях используется показатель «выживаемость препарата», то есть путем долгосрочного наблюдения устанавливается срок, в течение которого пациент остается на данном виде терапии.

В течение ряда лет комплексная оценка эффективности, безопасности и исходов терапии больных Пс и ПсА проводится в рамках глобального международного проспективного, наблюдательного исследования PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry), которое объединяет более 12 тысяч больных Пс, получающих системную, в том числе генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ). Исследования показали, что ГИБП являются эффективными на начальной стадии лечения заболевания, однако клинический ответ уменьшается с течением времени и даже при модификации терапии, в конечном итоге приводит к приостановке терапии или переключению на ГИБТ другого механизма действия [8, 9]. При этом был установлен более короткий период «выживаемости препарата» для класса блокаторов ФНО, чем для препарата, ингибирующего цитокины ИЛ-12/23 [8].

Возможность переключения с одного ГИБП на другой при «ускользании эффекта», при появлении противопоказаний или нежелательных явлений описана в ряде публикаций, обобщающих использование ГИБТ в реальной клинической практике, и допускает самые разнообразные варианты переключения как внутри одного класса препаратов, так и между ними [8, 10, 11]. В условиях отечественной клинической практики чаще всего стартовая терапия Пс и ПсА проводится с использованием препаратов анти-ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), при утере эффективности — назначалось лечение устекинумабом [2].

В ГБУ СО УрНИИДВиИ лечение пациентов с тяжелыми, резистентными формами псориаза и псориатического артрита с применением ГИБП осуществляется с 2006 г., за 10-летний период проведено более 2200 введений биологических препаратов.

В период до 2013 г. ГИБТ гражданам РФ осуществлялась в рамках высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) по профилю «дерматовенерология» из средств федерального бюджета. Вид помощи 05.00.002 — лечение тяжелых, резистентных форм псориаза, включая псориатический артрит, с применением ГИБП. За указанный период лечение ГИБП инфликсимаб в ГБУ СО УрНИИДВиИ получили 135 пациентов.

С 2014 г. по настоящее время жители Свердловской области получают ГИБТ в рамках ВМП, включенной в базовую программу обязательного медицинского страхования (ОМС). Одним из видов такой помощи является лечение больных с тяжелыми резистентными формами псориаза с применением генно-инженерных биологических препаратов и лечение с применением генно-инженерных биологических препаратов в сочетании с иммуносупрессивными лекарственными препаратами. Всего за период 2014–2016 гг. по ВМП в ОМС пролечено 25 пациентов.

Кроме этого, с 2014 г. приказом МЗ СО определены дополнительные меры и схемы оказания медицинской помощи больным тяжелыми, распространенными, торпидно протекающими формами псориаза с использованием генно-инженерных фармацевтических препаратов. Для этой цели определены клинико-статистические группы (КСГ) для оказания специализированной медицинской помощи больным в условиях дневного стационара с учетом конкретного ГИБП, кратности его введения и стоимости. В настоящее время данный вид медицинской помощи в ГБУ СО УрНИИДВиИ ежегодно получают 16 пациентов, из них этанерцепт 2 (12,5%), устекинумаб 4 (25,0%) и адалимумаб 12 (75,0%). Проведенная Территориальным фондом ОМС 100% экспертиза, включавшая контроль объемов, сроков, качества и условий оказания медицинской помощи в ГБУ СО УрНИИДВиИ, выявила недочеты менее чем в 0,2% случаев; штрафных санкций нет.

С 2017 г. совместно с территориальным фондом ОМС проводится работа по изменению, дополнению КСГ (подгрупп) с учетом регистрации в РФ новых и расширения показаний к уже зарегистрированным ГИБП, что позволит увеличить объемы оказания специализированной медицинской помощи пациентам с тяжелыми формами псориаза, торпидным к традиционным и резервным методам терапии.

С июля 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован новый ГИБП секукинумаб (Козэнтикс). Секукинумаб — полностью человеческое антитело иммуноглобулин G1 (IgG1), которое таргетно ингибирует провоспалительный цитокин — интерлейкин-17A (ИЛ-17A), уменьшает степень его взаимодействия с рецепторами ИЛ-17, которые экспрессируются активированными лимфоцитами, кератиноцитами и синовиоцитами, определяющими развитие псориатического процесса, то есть обеспечивает селективное влияние на ключевую причину развития симптомов псориаза и псориатического артрита [12, 13]. Клинические исследования препарата секукинумаб показали, что он обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта с уменьшением выраженности воспаления и инфильтрации псориатических бляшек уже на третьей неделе лечения; терапия больных псориазом препаратом Козэнтикс в течение 4 лет определяет состояние «чистой» или «почти чистой» кожи у подавляющего числа пациентов с достижением показателя PASI 90 у 8 из 10 пациентов и PASI 100 у 4 из 10 пациентов с псориазом [14, 15]. У пациентов с ПсА секукинумаб обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта уже после первой недели лечения; у 84% пациентов определяет отсутствие рентгенологической прогрессии структурных повреждений суставов в течение 2 лет; способствует активному регрессу энтезитов и дактилитов на 70% и 80% соответственно [16, 17].

В данной статье мы приводим первое клиническое наблюдение эффективной терапии блокатором ИЛ-17А (секукинумаб) пациентки с тяжелым, резистентным к терапии Пс и ПсА.

Клинический случай

Пациентка В., 1960 г. рождения, жительница г. Екатеринбурга, преподаватель музыки. Диагноз: распространенный папулезный и бляшечный внесезонный псориаз, частичная эритродермия, торпидное часто рецидивирующее течение, устойчивое к традиционным, в том числе цитостатическим методам терапии. Псориатический периферический полиартрит, спондилит высокой степени активности.

Сопутствующие диагнозы: артериальная гипертензия II ст., 2-й стадии, группа риска 3. Железодефицитная анемия.

Больна псориазом более 30 лет. Начало заболевания ни с чем не связывает. Диагноз был установлен при первом обращении, дерматологом по месту жительства. Процесс сразу приобрел распространенный, часто рецидивирующий характер течения, обострения внесезонные. Постоянно наблюдалась, получала амбулаторное лечение у дерматолога по месту жительства (стандартные методы терапии). Через 3 года от начала заболевания кожный процесс приобрел непрерывно-рецидивирующий характер. Неоднократно получала лечение в условиях стационара УрНИИДВиИ (цитостатическая терапия метотрексатом, ПУВА-терапия), однако добиться стойкой ремиссии не удавалось. С 2003 г. присоединились поражения периферических суставов. Постоянно наблюдалась у ревматолога, получала амбулаторное и стационарное лечение: метотрексат, плазмаферез, пульс-терапию преднизолоном, без выраженного эффекта, но с формированием стойкой непереносимости метотрексата. С 2005 по 2006 г. получала иммуносупрессивную терапию циклоспорином с хорошим эффектом как по кожному, так и по суставному процессам. Однако в связи с формированием побочных эффектов (гипертонической болезни) препарат был отменен, после чего отмечалось ухудшение по кожному и суставному процессам.

Читайте также:  Дуоденит хронический дуоденит лечение

Учитывая выраженность клинических проявлений дерматоза, торпидность к проводимым ранее методам лечения, непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, значительное поражение суставов, пациентка получала терапию препаратом инфликсимаб в дозе 300 мг каждые 8 недель в период 2007–2011 гг. На фоне ГИБТ достигнута медикаментозная ремиссия заболевания, однако в течение четвертого года терапии фиксировалось постепенное нарастание резистентности к препарату, и в связи со снижением его эффективности препарат был отменен.

После прекращения введения ГИБП было отмечено резкое ухудшение по кожному и суставному процессам, которые вновь приобрели непрерывно-рецидивирующее внесезонное течение. Проводимая амбулаторно терапия (метотрексат, топические глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства) — без эффекта, отмечалась плохая переносимость цитостатической терапии с развитием диспепсических расстройств, отклонениями в показателях биохимической гепатограммы, псориатический процесс прогрессировал. В связи с этим с 2014 г. пациентке в качестве базисной этапной ГИБТ проводилось лечение препаратом устекинумаб по стандартной схеме. Терапию переносила хорошо, без осложнений и побочных явлений, однако с июня 2016 г., после 7-го введения препарата, отмечалось значительное снижение эффективности данного метода терапии: появление свежих псориатических высыпаний, усиление болей и отечности периферических суставов.

Констатировано, что у данной пациентки псориатический процесс отличался особой тяжестью течения с выраженными клиническими проявлениями и непрерывно-рецидивирующим характером, был резистентен к стандартным методам системной терапии, а лечение ГИБП, проведенное препаратами анти-ФНО и анти-ИЛ-12/23 действия, демонстрировало эффективность лишь в течение ограниченного времени.

Решением врачебной комиссии ГБУ СО УрНИИДВиИ пациентке была начата терапия ГИБП — секукинумаб.

До начала указанной терапии:

Status localis. Кожный процесс распространенный, локализуется на коже лица, волосистой части головы, туловища, сгибательной и разгибательной поверхностях конечностей. Представлен множеством нумулярных папул и бляшек до 20,0 см в диаметре с нечеткими границами, умеренно и сильно инфильтрированными. На поверхности высыпаний масса чешуек, плотно прилегающих, белого цвета. Шелушение среднепластинчатое, обильное. Псориатическая триада положительная, выраженная изоморфная реакция Кебнера. Дермографизм розовый. Индекс PASI — 51,5 балла. Ногтевые пластинки поражены тотально — с участками подногтевого гиперкератоза, симптомом «масляного пятна». Объем активных и пассивных суставов кистей, стоп, шейного отдела позвоночника, правого локтевого, коленных суставов ограничен. Суставы отечные, горячие на ощупь. Отмечается «редискообразная» деформация, осевой артрит, дактилит и «сосиско­образная» деформация пальцев кистей и стоп (рис. 1).

До начала лечения препаратом секукинумаб

До начала терапии в общеклиническом анализе крови: эритроциты 3,97 × 10 12 /л, гемоглобин 95 г/л, лейкоциты 6,0 × 10 9 /л, нейтрофилы 71,7%, лимфоциты 17,4%, эозинофилы 3,1%, моноциты 7,2%, СОЭ 40 мм/час. Общий анализ мочи, биохимическая гепатограмма — без отклонений.

Рентгенологическое исследование легких в двух проекциях — без патологии, пациентка консультирована фтизиатром, туберкулез исключен.

Препарат секукинумаб назначен в дозе 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 5 недель с еженедельным введением секукинумаба. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных подкожных инъекций.

На фоне проведения терапии уже на 3-и сутки после проведения первого введения препарата секукинумаб была отмечена положительная динамика как по кожному, так и по суставному процессам. На рис. 2 представлена пациентка на 7-й день терапии.

Состояние кожного процесса перед вторым введением препарата

После инициирующего курса терапии препаратом секукинумаб

После проведения инициирующего курса в течение 5 недель — был отмечен практически полный регресс высыпаний, индекс PASI — 0 (рис. 3).

При продолжении курса лечения препаратом секукинумаб до 24 недель состояние клинической ремиссии кожного процесса сохраняется, суставная симптоматика минимальна, качество жизни полностью восстановлено, пациентка вернулась к профессиональной деятельности (рис. 4).

После 24 недель терапии препаратом секукинумаб

Отмечалась хорошая переносимость терапии препаратом секукинумаб, нежелательные явления отсутствовали; лабораторный мониторинг гемограммы, биохимической гепатограммы в динамике лечения не выявил отклонений.

Обсуждение

В повседневной клинической практике нередки случаи развития тяжелых форм Пс и ПсА у лиц молодого, среднего возраста, когда процесс имеет непрерывно-рецидивирующее течение, критично снижает качество жизни и определяет длительную потерю трудоспособности. Терапия таких больных проводится системными патогенетически ориентированными препаратами, обладающими противовоспалительным и иммуносупрессирующим действием с чередованием средств и методов лечения: фототерапия и ее комбинированные варианты, фотохимиотерапия, метотрексат, ретиноиды, циклоспорин, ГИБП [3, 4]. Однако, даже после использования всего доступного арсенала средств лечения, остаются пациенты, у которых не удается контролировать Пс и ПсА на приемлемом уровне.

Перспективным для такой когорты больных является использование новых, таргетных, высокоэффективных и безопасных препаратов, к которым относится блокатор ИЛ-17А препарат секукинумаб, а для специалистов дерматовенерологов крайне важно накопление и обобщение собственного положительного клинического опыта.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует высокую клиническую эффективность препарата Козэнтикс (секукинумаб) в терапии больной с крайне тяжелым течением Пс и ПсА, у которой развилась резистентность к стандартным методам системной терапии, вторичная неэффективность моноклональных антител к ФНО-α и ИЛ-12/23. Достигнутый быстрый и стабильный, в течение 6 месяцев, эффект лечения (PASI 100) свидетельствует о рациональности применения секукинумаба в сложных клинических ситуациях, о необходимости более широкого внедрения препарата в отечественную клиническую практику, что поможет быстро улучшить течение заболевания и качество жизни пациентов, страдающих среднетяжелым и тяжелым псориазом и псориатическим артритом.

Литература

  1. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Мелехина Л. Е., Богданова Е. В. Организация оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология» в Российской Федерации. Динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, болезнями кожи и подкожной клетчатки, 2013–2015 гг. // Вестник дерматологии и венерологии. 2016; (3): 12–28.
  2. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Биологическая терапия больных тяжелыми формами псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 2012; 4: 91–95.
  3. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
  4. Nast A., Gisondi P., Ormerod A. D., Saiag P., Smith C. et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. Update 2015. Short version. EDF in cooperation with EADV and IPC // JEADV. 2015; 29: 2277–2294.
  5. Коротаева Т. В., Насонов Е. Л., Молочков В. А. Использование метотрексата в лечении псориаза и псориатического артрита // Современная ревматология. 2013; 2: 1–8.
  6. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Филимонкова Н. Н. Иммуносупрессивная и биологическая терапия больных с тяжелыми формами псориаза // Вестник Уральской медицинской науки. 2011; 2 (2): 35–39.
  7. Knud Kragballe K., van de Kerkhof P. C. M., Gordon K. B. Unmet needs in the treatment of psoriasis // Eur J Dermatol. 2014; 24 (5): 523–532.
  8. Menter A., Papp K. A., Gooderham M., Pariser D. M., Augustin M. Drug survival of biologic therapy in a large, disease-based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) // JEADV. 2016; 30: 1148–1158.
  9. Davila-Seijo P., Dauden E., Carretero G., Ferrandiz C., Vanaclocha F. Survival of classic and biological systemic drugs in psoriasis: results of the BIOBADADERM registry and critical analysis // JEADV. 2016; 30: 1942–1950.
  10. Inzinger M., Wippel-Slupetzky K., Weger W., Richter L., Mlynek A. et al. Survival and Effectiveness of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors in the Treatment of Plaque Psoriasis under Daily Life Conditions: Report from the Psoriasis Registry Austria // Acta Derm Venereol. 2016; 96: 207–212.
  11. Mrowietz U., de Jong E. M. G. J., Kragballe K., Langley R., Nast A., Puig L., Reich K. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis // JEADV. 2014; 28: 438–453.
  12. Langley R., Elewski B. E., Lebwohl M. et al. Secukinumab in plaque psoriasis — results of two phase 3 trials // N Engl J Med. 2014; 371: 326–338.
  13. Mansouri Y., Goldenberg G. New Systemic Therapies for Psoriasis // Cutis. 2015; 95 (3): 155–160.
  14. Blauvelt A., Prinz J. C., Gottlieb A. B. et al. Secukinumab administration by pre-filled syringe: efficacy, safety, and usability results from a randomized controlled trial in psoriasis. (FEATURE) // Br J Dermatol. 2015; 172: 484–493.
  15. Thaçi D., Blauvelt A., Reich K., Tsai T. F., Vanaclocha F., Kingo K. et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: CLEAR, a randomized controlled trial // J Am Acad Dermatol. 2015; 73: 400–409.
  16. Mease P. J., McInnes I. B., Kirkham B. et al. FUTURe 1 Study Group. Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic Arthritis // N Engl J Med. 2015; 373 (14): 1329–1339.
  17. McInnes I. B., Mease P. J., Kirkham B. et al. FUTURe 2 Study Group. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURe 2): a randomised, double blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2015; 386: 1137–1146.
  18. Van de Kerkhof P. C., Griffiths C. E., Reich K., Leonardi C. L., Blauvelt A. et al. Secukinumab long-term safety experience: A pooled analysis of 10 phase II and III clinical studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis // J Am Acad Dermatol. 2016; 75 (1): 83–98.
  19. Strober B., Gottlieb A. B., Sherif B., Mollon P., Gilloteau I. et al. Secukinumab sustains early patient-reported outcome benefits through 1 year: Results from 2 phase III randomized placebo-controlled clinical trials comparing secukinumab with etanercept // J Am Acad Dermatol. 2017; 76 (4): 655–661.
Читайте также:  Лучшие хондропротекторы для суставов

Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук
М. М. Кохан 1 , доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук
Е. В. Гришаева, кандидат медицинских наук

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

Опыт применения препарата секукинумаб в терапии тяжелого резистентного псориаза/ Н. В. Кунгуров, Н. В. Зильберберг, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест, Е. В. Гришаева.

Для цитирования: Лечащий врач №11/2017; Номера страниц в выпуске: 17-23
Теги: кожные заболевания, дерматоз, артрит, секукинумаб

Достижения фармацевтики: моноклональные антитела

Чудо генной инженерии — человеческие моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МАТ) сегодня применяются при лечении заболеваний, большинство из которых еще несколько десятков лет назад считались неизлечимыми. Это онкологические, аутоиммунные, сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания, воспалительные реакции различного генеза, системный склероз, идиопатический фиброз легких, гепатит В, СПИД, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аллергические реакции, мышечная дистрофия, болезнь Альцгеймера, астма, диабет и другие заболевания.

Препараты, изготовленные на основе моноклональных антител, относятся к новейшим в современной медицине. С середины 90-х годов до сегодняшнего дня на мировом фармацевтическом рынке одобрено более 30 лекарственных средств, имеющих в составе моноклональные антитела. Первоначально надежность методов и технологий производства моноклональных антител и безопасность их применения вызывали опасения у фармацевтических производителей. Однако сегодня научный и медицинский опыт показал возможность их эффективного и безопасного применения в медицине. Сейчас большинство фармацевтических компаний работают над разработкой новых препаратов и лекарственных средств на основе моноклональных антител. На этапе разработки в мире находится около 300 МАТ.

В чем же уникальность и специфика применения моноклональных антител?

Роза Исмаиловна Ягудина , доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, зав. лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва, главный редактор журналов «Фармакоэкономика» и «Современная организация лекарственного обеспечения».

Иллюстрации и примеры в статье взяты из: Ягудина Р.И., Тихомирова А.В. История развития моноклональных антител, их настоящее и будущее // Современная организация лекарственного обеспечения. – 2013. – №1. – 6–27

История открытия

История получения и применения моноклональных антител уходит своими корнями в исследования конца 19 века. С тех пор, за прошедшие более чем сто лет, моноклональные антитела успели несколько раз совершить революцию в медицине, полностью перевернув представления о возможностях лекарственной терапии.

Первый шаг — иммунизация антителами животных (XIX в. – начало XX в.)

Ученых с давних пор интересовал вопрос о том, каким образом организм создает множество различных антител, обладающих уникальной специфичностью в отношении чужеродных веществ (антигенов), и каким образом эти антитела работают. Один из первых шагов к ответу на этот вопрос был сделан группой ученых, работавших в Институте инфекционных болезней в Берлине и открывших методы лечения дифтерии. В конце XIX века дифтерия у детей считалась смертельным неизлечимым заболеванием. Врач иммунолог-бактериолог Эмиль Беринг (Emil Behring) предположил, что лечение дифтерии может быть успешным в случае проявления естественной защитной реакции человеческого организма, а именно, если секретируемый дифтерийными бактериями токсин нейтрализовать. В 1890 г. Беринг совместно с японским ученым Сибасабуро Китасато установили, что неиммунизированные животные могут быть защищены от токсина дифтерийных бактерий с помощью инъекции антитоксина (антитоксической сыворотки) иммунизированных животных. В 1894 г. в период эпидемии дифтерии, унесшей жизни 50 000 детей в Германии, были произведены первые 25 000 доз антитоксина для применения в лечении людей. В 1901 г. Эмилю Берингу была присуждена Нобелевская премия за работу по сывороточной терапии. Однако на тот момент эффективность сыворотки была достаточно низкой, поскольку антитела в сыворотке вырабатывались клетками животных, а не самого пациента и вызывали лишь пассивный иммунитет. Антитоксин необходимо было вводить сразу после инфицирования, иначе было слишком поздно.

Еще одним примером использования антисыворотки в терапии людей стали исследования Чарльза Ричета (Charles Richet) и Жюля Эрикура (Jules Héricourt), применявших для лечения онкологических заболеваний антисыворотку, полученную путем иммунизации животных тканями саркомы. С середины 30-х годов практика пассивной иммунизации сошла на нет в связи с открытием антибиотиков широкого спектра действия.

Второй шаг — расшифровка структуры моноклональных антител (30–70-е гг. XX в.)

Структура моноклональных антител

Рисунок 1

В 30-х гг. появились ультрацентрифуги, позволявшие разделять антитела по размеру и форме. В 40-х гг. ученые научились сортировать антитела по электрическому заряду и размеру. Однако дальнейшая расшифровка структуры антитела была пока недоступна из-за их большого размера, в 20 раз превышавшего размер молекул белков, структуры которых к тому времени уже были расшифрованы. Только в 1962 г. на базе многочисленных исследований, проводившихся различными учеными, Родни Портер (Rodney Porter) расшифровал основную структуру антител, стало известно, что антитело состоит из легкой и тяжелой цепи. Позже Родни Портеру совместно с Джеральдом Эдельманом (Gerald Edelman) удалось определить последовательность 1300 аминокислот, входящих в белковую цепь антитела, производимого клетками раковой опухоли миеломы. В то время это была самая большая расшифровка аминокислотной последовательности, за что в 1972 году ученые получили Нобелевскую премию. В результате исследований Портера и Эдельмана стало известно, что антитело имеет форму буквы Y, в которой нижняя часть (тяжелая цепь) имеет постоянную структуру для разных антител, а плечи (легкие цепи) значительно различаются у различных антител. Именно эти плечи отвечают за связывание антитела с антигеном и его нейтрализацию.

(Рисунок 1. Структура антитела, за которую ученые Родни Портер и Джеральд Эдельман в 1972 г. получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине)

Третий шаг — разработка первой технологии синтеза антител (70–80-е гг. XX в.)

К 1970-м годам уже были известны некоторые важные моменты о том, каким образом в организме человека вырабатываются антитела. В частности, было известно, что за продуцирование антител отвечают В-лимфоциты, причем каждый В-лимфоцит может вырабатывать только одно специфическое антитело, при этом он редуплицируется и за счет этого быстро производит большое количество идентичных по структуре антител — так называемых моноклональных, то есть произошедших от одной клетки-предшественницы.

Добиться столь же быстрой выработки антител в лабораторных условиях удалось в 1975 году ученым Георгу Кёлеру (Georges Köhler) и Сезару Мильштейну (César Milstein). На тот момент была исследована способность клеток раковой опухоли миеломы быстро производить идентичные самим себе клетки. Кроме того, существовала возможность выделения антителопродуцирующих клеток из организма животных. Технология Кёлера и Мильштейна включала несколько этапов: у мыши вырабатывался иммунитет к известному антигену, затем из ее селезенки выделялись антителопродуцирующие клетки, эти клетки с помощью особой технологии соединялись с клетками миеломы с получением гибридомы, клетки которой непрерывно в большом количестве синтезировали антитела против известного антигена. Эта методика произвела переворот в изучении антител, поскольку позволила получать антитела с удивительно точным соответствием определенной структуре. В дальнейшем технология была усовершенствована, и в 1984 году Кёлер, Мильштейн и датский иммунолог Нильс Ерне (Niels Jerne) получили Нобелевскую премию за участие в создании антител, которые можно использовать для диагностических исследований и создания лекарственных средств. В дальнейшем было разработано множество технологий, позволивших усовершенствовать синтез антител за счет развития технологий рекомбинации ДНК, технологий клонирования клеток и других достижений генной инженерии.

Четвертый шаг — применение искусственно синтезированных антител для лечения заболеваний (80-е гг. XX в.)

При первых попытках применения для лечения людей антител, искусственно синтезированных из клеток животных, ученые столкнулись с трудностями. В 1979 г. впервые в мире ученые Филип Сташенко (Philip Stashenko) и Ли Надлер (Lee Nadler) применили искусственно синтезированные моноклональные антитела, полученные из клеток мышей, против антигенов, которые вырабатываются на поверхности клеток раковых опухолей. Однако было выявлено, что мышиные антитела в незначительной степени связывались с опухолевыми антигенами и воспринимались организмом как чужеродные клетки.

Читайте также:  Боли в кишечнике внизу живота

С 1986 г. на фармацевтическом рынке началась реализация препарата компании Janssen «Ортоклон ОКТ3» (муромонаб), который позволяет купировать реакцию отторжения трансплантата почки, оказывая избирательное иммуноподавляющее действие. Препарат имеет полностью мышиное происхождение, то есть синтезируется мышиными гибридомами, полученными слиянием мышиной миеломы и мышиных В-лимфоцитов. Вскоре после выхода препарата на рынок стало ясно, что при длительном применении мышиных моноклональных антител в качестве лекарственных средств их эффективность снижалась. Это связано с тем, что мышиные белки являются иммуногенными для организма человека, то есть воспринимаются как чужеродные объекты. В связи с этим у пациентов, которым вводят мышиные антитела, быстро образуются человеческие антимышиные антитела (human antimurine antibody – HAMA). Образующиеся HAMA-антитела нейтрализуют эффект мышиных антител.

Пятый шаг — создание химерных антител (90-е гг. XX в.)

В начале 90-х гг. с использованием молекулярно-биологических методов, основанных на применении рекомбинантной ДНК, были созданы химерные антитела. В химерных антителах часть «мышиной» молекулы с помощью методов генной инженерии заменялась на участок человеческого происхождения, а часть оставалась фрагментом мышиного происхождения. Поскольку белковая последовательность химерных антител на 75% состояла из «человеческих» последовательностей аминокислот, то у пациентов, получавших химерные антитела, HAMA-антитела образовывались в значительно меньшем количестве, и это сделало препараты на основе химерных антител значительно более эффективными, чем на основе мышиных. В дальнейшем был выпущен целый ряд лекарственных средств на основе химерных антител: ритуксимаб, выпускаемый под брендами «Мабтера» и «Ритуксан», — для лечения раковых опухолей, «Ремикейд» (инфликсимаб) — для лечения болезни Крона, «Симулект» (базиликсимаб) — для профилактики острого отторжения трансплантата почки, «Реопро» (абциксимаб) — для профилактики стенокардии и острого инфаркта миокарда, а также другие препараты.

Разработка химерных антител позволила практически полностью отказаться от использования мышиных антител. Однако в некоторых случаях использование мышиных антител и сегодня остается оправданным. Из одобренных к применению лекарственных средств сегодня лишь три являются мышиными: «Ортоклон-ОКТ3» (муромонаб-CD3), «Зевалин» (ибритумомаб тиуксетан) и «Бексар» (тозитумомаб-йод 131). Два последних являются радиоактивно мечеными мышиными МАТ. Их функция заключается в доставке радиоизотопов к клеткам лимфомы. Наличие радиоактивной метки позволяет применять эти антитела в очень небольших количествах, поэтому иммуногенность, обусловленная мышиными последовательностями, в этом случае не так значима. То, что эти препараты включают именно мышиные, а не гуманизированные или человеческие формы делает их более эффективными, потому что гуманизированные формы могли бы связываться одновременно не только с клетками-мишенями, но и со здоровыми клетками, нанося им вред. Также к применению сегодня одобрен один препарат на основе крысино-мышиного МАТ — это препарат «Ремоваб» (катумаксомаб) для лечения злокачественного асцита.

Шестой шаг — создание гуманизированных и человеческих моноклональных антител (конец 90-х гг. XX в. — 2000-е гг. XXI в.)

В конце 90-х гг. с помощью методов генной инженерии удалось свести к минимуму процент мышиных последовательностей аминокислот в искусственно синтезируемых антителах, благодаря чему были получены гуманизированные антитела, еще в меньше степени вызывающие образование HAMA-антител у человека. Начиная с конца 90-х гг. на рынок было выпущено множество препаратов на основе гуманизированных антител.

Примеры препаратов на основе моноклональных антител:

  • «Зенапакс» (даклизумаб) — для профилактики отторжения после трансплантации почки,
  • «Герцептин» (трастузумаб) — для лечения рака молочной железы и рака желудка,
  • «Ксолар» (омализумаб) — для лечения атопической бронхиальной астмы и сезонного аллергического ринита,
  • «Раптива» (эфализумаб) — для лечения псориаза, а также многие другие.

В 2000-х годах усовершенствованные методы генной инженерии наконец позволили добиться долгожданного результата и получить человеческие МАТ. В настоящее время человеческие МАТ чаще всего получают с помощью технологии трансгенных мышей (мышей, выведенных с использованием фрагментов чужеродной ДНК) или фагового дисплея (особый метод генной инженерии с использованием вирусов-бактериофагов). Например, сегодня для клинического применения одобрены такие препараты, созданные на основе человеческих МАТ, как «Бенлиста» (белимумаб) — для лечения красной волчанки, «Ервой» (ипилимумаб) — для лечения меланомы, «Симпони» (голимумаб) — для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, болезни Бехтерева, а также другие препараты.

Еще один тип веществ, созданных методами генной инженерии для лечения пациентов, — это так называемые «белки слияния», в которых искусственно соединены два отдельных белка, зачастую с различными функциями. Например, на основе такого вещества создан препарат «Амевив» (алефацепт) моноклональные антитела при псориазе, орфанный препарат «Аркалист» (рилонацепт) — для лечения редких генетических аутовоспалительных заболеваний, относящихся к группе криопинсвязанных периодических синдромов, и другие препараты.

Разработка новых моноклональных антител сегодня

Разработка лекарственного средства с использованием моноклональных антител — это очень длительный и дорогостоящий процесс. Например, первый препарат на основе мышиных антител «Ортоклон OKT3» был зарегистрирован в 1986 г., только через 11 лет после того, как мышиные антитела были впервые описаны. Первый препарат на основе химерного МАТ «Реопро» был одобрен в 1994 г., через 10 лет после первых работ по изучению химерных МАТ. Первый препарат на основе гуманизированного МАТ «Зенапакс» был утвержден в 1997 г., через 11 лет после первого доклада о конструкции гена гуманизированного антитела. Препарат «Энбрел» на основе слитых белков был одобрен в 1998 г., через 10 лет после описания «белков слияния». Препарат «Хумира» на основе человеческих МАТ был одобрен в 2002 году, через 12 лет после первой статьи о подобных МАТ.

Сегодня интерес к разработке новых препаратов на основе моноклональных антител со стороны производителей очень высок. В настоящее время на территории Российской Федерации стадию клинических исследований проходит более 10 препаратов на основе МАТ. Общее количество препаратов, находящихся на стадии разработки в мире, исчисляется сотнями.

Перед современными учеными, исследующими моноклональные антитела, стоит множество актуальных задач. В частности, поиск решения проблемы иммуногенности препаратов, изготовленных на основе МАТ. Большинство препаратов на основе МАТ, которые сегодня проходят стадию клинических исследований, включают в состав человеческие антитела. Использование этого типа антител снизило иммуногенность препаратов, однако не устранило проблему полностью, поскольку иммунная система человека способна вырабатывать антитела против любого терапевтического белка.

Еще одна проблема, связанная с применением препаратов на основе моноклональных антител, обусловлена тем, что МАТ представляют собой крупные молекулы, которые не способны проникать внутрь клетки или глубоко в ткани. Сегодня МАТ нельзя применять внутрь, так как их концентрация для достижения эффекта должна в несколько тысяч раз превышать концентрацию молекул-мишеней. В связи с этими особенностями, сегодня ученые озабочены созданием нового поколения лекарственных средств, которые объединят в себе преимущества МАТ и мелкомолекулярных препаратов. На этом пути сделано уже несколько важных научных открытий. Первое из них — создание шведской компанией Affibody особых «аффител», которые обладают свойствами обычных антител, но имеют в десятки раз меньшую молекулярную массу, что позволяет им лучше проникать в ткани. Еще одно достижение науки — разработка «нанотел» бельгийской компанией Ablynx. Эти препараты характеризуются высокой стабильностью, что позволяет использовать их внутрь и местно. Кроме того, они просты в производстве. Сейчас на стадии клинических исследований у пациентов с тромбозами и остеопорозом находятся четыре «нанотела». Наконец, еще одно сверхсовременное направление — разработка доменовых антител американской компанией Domantis. Эти антитела должны соответствовать различным отделам тяжелой и легкой цепи антител человека и быть в десять раз меньше обычного антитела, что позволит применять их внутрь и ингаляционно.

Пока что длительность и высокая стоимость производства лекарственных средств с использованием моноклональных антител делает их не всегда доступными для пациентов. Однако ученые работают над созданием новых технологий, которые позволят выпускать новые препараты быстрее и по более низкой стоимости. Благодаря современным технологиям, уже сегодня многие препараты стали доступными для большого количества пациентов и позволили излечить заболевания, ранее считавшиеся неизлечимыми. Можно надеяться, что в будущем спектр излечимых заболеваний еще более расширится, а лекарственные средства на основе моноклональных антител станут еще более эффективными.

Номенклатура моноклональных антител

В октябре 2008 г. на заседании Экспертной группы ВОЗ по международным непатентованным названиям (МНН) были утверждены рекомендации, касающиеся номенклатуры МАТ. МНН моноклональных антител должны включать в себя:

Вы пропустили