Медицинская энциклопедия г. Москвы

LTP маленькие виновники больших неприятностей

Апр 10, 2019

Обзор

Грустный ребенок, которому нельзя есть апельсин

Автор
Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Аллергию называют болезнью XXI века. Иммунитет призван защищать организм, но в этом случае он дает сбой. В чем причина? Статья знакомит с одним из сильнейших пищевых аллергенов — растительными липид-транспортирующими белками, их структурой и функциями.

Конкурс «био/мол/текст»-2018

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

Введение

Как вы отреагируете на сообщение, что в мире возникла новая «эпидемия»? По данным ВОЗ, от нее страдает 20% населения Европы. Это заболевание занимает третье место по распространенности в мире. Наверное, вы уже догадались, что речь идет об аллергии. Если открыть учебник по биологии и посмотреть определение данного недуга, то сразу станет ясно, что причина аллергии скрывается в некоем сбое иммунной системы. Иммунная система является главным защитником нашего организма от вирусов, бактерий, простейших, гельминтов — одним словом, от патогенов. Основными игроками иммунитета являются специальные клетки организма — лейкоциты.

Лейкоциты подразделяются на несколько групп [1]:

  • Нейтрофилы — составляют около 70% от количества всех лейкоцитов [2]. Они способны мигрировать через стенки капилляров к очагам инфекции. Основная их функция — это «съесть» и переварить бактерию, то есть фагоцитировать [1], [2].
  • Моноциты и макрофаги. Первые курсируют по кровотоку около 30–40 часов с момента образования в красном костном мозге, затем выходят через стенки капилляров в межклеточное пространство, превращаясь в макрофагов. Макрофаги — это крупные клетки, которые находятся в разных частях организма [2]. Они не только фагоцитируют патогены, но и способствуют развитию иммунного ответа [1].
  • Дендритные клетки — по функциям аналогичны макрофагам. Их можно встретить во всех тканях и органах. При фагоцитозе патогена дендритные клетки активируются. Они способны сохранить внутри себя фрагменты врага и далее представить их лимфоцитам. С другой стороны дендритные клетки выделяют специальные химические сигналы — цитокины, которые влияют на дальнейший ход развития иммунной реакции, опосредованной Т-лимфоцитами [1], [2].
  • Эозинофилы и базофилы — клетки, которые в норме содержатся в небольшом количестве в крови. Число эозинофилов увеличивается при заражении гельминтами. Эти клетки содержат специальные пузырьки — везикулы с биологически активными веществами. При определенных условиях они способны выделять содержимое этих пузырьков в межклеточную среду. Именно базофилы и эозинофилы участвуют в возникновении аллергических реакций [1].
  • Лимфоциты — это большая группа лейкоцитов, которая подразделяется на Т- и В-лимфоциты. Эти две подгруппы имеют собственные маркеры на клеточной мембране, различаются местом дифференцировки и ролью в иммунитете. Т-лимфоциты подразделяются на три группы: Т-киллеры — распознают и обезвреживают патогенны; Т-хелперы — распознают патогены и выделяют специальные вещества, помогающие другим клеткам бороться с этим патогенном; регуляторные Т-лимфоциты — способны ослабить или вовсе подавить иммунную реакцию. В-лимфоциты при контакте с патогеном превращаются в плазматические клетки, которые вырабатывают специальные белки — антитела. Эти белки способны связываться с антигеном, привлекая макрофагов и других, а также активировать различные каскады иммунных реакций, приводящих к гибели патогена. Также часть В-лимфоцитов при определенных условиях превращается в клетки памяти. При повторной атаке патогена они быстро активируются, делятся и идут устранять врага [1].

Собственно в первом приближении борьба иммунной системы с патогеном выглядит так: при попадании патогена в организм происходит активация первой линии защиты — нейтрофилов и макрофагов. Макрофаги, а также дендритные клетки способны активировать лимфоциты, которые начинают направленно убивать патогенов-чужаков. Более подробно с лимфоцитами и иммунным ответом можно ознакомиться в статье «Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [1].

Строение и классификация антител

Антитела — это Y-образные молекулы из суперсемейства белков иммуноглобулинов, содержащие два участка связывания с антигеном [3].

Антиген — это молекула на поверхности патогена, способная к связыванию с антителом.

Антитело состоит из четырех полипептидных цепей: двух идентичных легких цепей и двух идентичных тяжелых (рис. 1). Между собой цепи соединены с помощью электростатических, ван-дер-ваальсовых и ковалентных дисульфидных связей [3]. Не связанная с легкими цепями часть тяжелых цепей образует шарнирные области и хвост (Fc-фрагмент) антитела.

Строение антитела

Рисунок 1. Строение антитела

Шарнирная область — это достаточно гибкое место молекулы, за счет которого расстояние между двумя связывающими антиген участками может изменяться, что значительно повышает эффективность взаимодействия с антигеном [3].

У млекопитающих выделяют пять классов антител: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Каждый класс имеет свой тип тяжелой цепи, а значит свой уникальный Fc-фрагмент, что придает молекулам одного класса характерные свойства. Строение хвостовой части антитела влияет на такие свойства, как связывание с фагоцитирующими клетками, пересечение плацентарного барьера и другие. Специальные Fc-рецепторы, расположенные на мембране лейкоцитов распознают Fc-фрагмент антитела определенного класса и затем связываются с ним. Другими словами, для каждого типа антител будет свой Fc-рецептор [3]. Таким образом, получается, что разные классы антител эффективны в различных ситуациях. Но для аллергии наибольшее значение представляют IgE.

IgE — это класс антител, которой практически отсутствует в свободном виде в крови здорового человека. Хвостовая часть молекулы имеет высокое сродство к Fc-рецепторам, расположенным на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Считается, что IgE защищают организм человека от паразитов, а также обусловливают аллергические реакции [3]. Более подробно ознакомиться с антителами можно в статье «Антитело: лучший способ распознать чужого» [19].

Существует теория, что аллергия — это сверхинтенсивная реакция организма на борьбу с паразитами. Такие симптомы, как зуд, чихание, интенсивное выделение слизи и других секретов — не что иное, как механизмы, помогающие избавиться от них.

В современном мире переход к соблюдению норм гигиены предотвращает контакт организма со многими антигенами [4]. Нагрузка на иммунную систему снижается. В таком случае организм начинает реагировать на «безобидные антигены», и возникает аллергия (видео 1) [5]. Антигены, вызывающие аллергию, называют аллергенами. Часто меру аллергической настроенности организма определяют по количеству IgE в крови.

Видео 1. Теория происхождения аллергии

Механизм возникновения аллергической реакции, типы аллергенов

Первая встреча аллергена с иммунной системой стимулирует выработку IgE в кровоток. Эти антитела связываются хвостовой частью с Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов. При повторной встрече аллерген связывается с IgE на поверхности тех же самых тучных клеток и базофилов, вызывая их активацию и дегрануляцию (рис.2) [3].

Механизм возникновения аллергической реакции

Рисунок 2. Механизм возникновения аллергической реакции

Таким образом тучные клетки и базофилы выделяют в организм человека биологически активные вещества, в том числе гистамин [3]. Гистамин — это биоорганическая молекула, производное аминокислоты гистидина. Гистамин обладает комплексным действием. При попадании в межклеточную среду он сразу же воздействует на стенки капилляров, увеличивая их проницаемость, понижает артериальное давление и вызывает спазм гладкой мускулатуры. Из кровяного русла жидкость выходит в ткани и накапливается там. Образуется отек. Если аллергическая реакция возникла в дыхательных путях, то высвобождение гистамина приведет к резкому спазму бронхов, что является причиной возникновения астмы [3].

В других случаях это приводит к отеку слизистой носа, различных кожных высыпаний, конъюнктивиту. Гистамин также влияет на процесс воспаления, то есть является медиатором воспаления — защитной реакции организма, направленной на устранение патогена и его продуктов жизнедеятельности.

Аллергия может возникнуть практически на любое вещество. Поэтому, для удобства аллергены можно подразделять на группы по происхождению. Это бытовые, лекарственные, эпидермальные (клетки эпидермиса и его производные человека и животных), грибковые, пыльцевые, пищевые и так далее [4].

Одними из сильнейших аллергенов являются представители липид-транспортирующих белков (Lipid Transfer Proteins, LTP) растений. LTP вызывают развитие иммунных реакций на пыльцу и растительные пищевые продукты. Считается, что эти белки играют одну из важнейших ролей в жизнедеятельности растений [6].

Строение и функции LTP

LTP были открыты в 1992 году группой испанских ученых под руководством Рамона Ллеонарта (Ramon Lleonart). Эти маленькие положительно заряженные белки весом около 7–10 кДа обнаружены только у высших растений [6]. У водорослей же они отсутствуют. Возможно, что появление именно этих белков помогло растениям выйти на сушу (рис. 3) [7].

Филогенетическое древо растений с LTP

Рисунок 3. Филогенетическое древо, на котором показано наличие или отсутствие LTP в различных группах растений

Выход на сушу и LTP

Выход на сушу требовал развития новых органов, приспособлений и механизмов, чтобы выжить и спокойно существовать в наземной среде. Для ее освоения растениям требовалось решить основную проблему: как защититься от потерь воды. Они нашли выход в виде различных гидрофобных полимеров, формирующих защитный слой на поверхности эпидермальных клеток. Этот слой называется кутикулой. Она защищает от обезвоживания, радиации и даже в какой-то мере от поедания травоядными животными. Образование кутикулы требует транспортировки липидов к месту синтеза на поверхности клетки. Сейчас предполагают, что LTP внесли большой вклад в возникновение и эволюцию кутикулы [8].

Все LTP имеют гидрофобную полость, в которой расположен сайт связывания с гидрофобными молекулами, такими как жирные кислоты, фосфолипиды и др [9].

Помимо гидрофобной полости, структура LTP содержит четыре дисульфидных мостика. Эти четыре связи между атомами серы поддерживают стабильность молекулы в пространстве, придавая ей прочность. Они делают это настолько хорошо, что даже ни ферменты желудочно-кишечного тракта, ни термическая обработка до 100 градусов не могут разрушить белок полностью [9].

Существует несколько типов классификации LTP.

  1. На основе молекулярной массы и гомологии аминокислотных последовательностей эти белки подразделяют на два класса: LTP1, который содержит около 90 аминокислотных остатков, и LTP2, содержащий чуть меньше — примерно 70 [6].
  2. На основании наличия гликозилфосфатидилинозитного якоря (GPI-якоря) — гликолипида, присоединенного к белку в процессе посттрансляционной модификации, с помощью которого LTP может закрепиться в мембране, белки делятся также на две группы. LTP, имеющие GPI-якорь, обозначаются как LTPg.
  3. На основании внутригенной локализации интронов и гомологии аминокислотных последовательностей LTP разбивают на 10 подклассов: LTP1, LTP2, LTPс, LTPd, LTPg (главные подклассы), LTPe, LTPf, LTPh, LTPj, LTPk (второстепенные подклассы) [6].
Читайте также:  Флюс зуба

LTP кодируются в растениях мультисемейством генов, в состав которого входят три кластера (3–8 генов в каждом). Белки, кодируемые каждым кластером, характеризуются специализацией по тканям, синтезом на определенной стадии онтогенеза и различием по функциям. Синтез LTP в клетках активируется под влиянием стрессовых факторов и фитогормонов. Стрессовыми факторами могут быть УФ-излучение, осмотический шок, отсутствие влажности, низкие температуры, вторжение различных патогенов [9].

Теперь перейдем к функциям LTP в растениях. Большинство из них основано на проявленных ими активностях в экспериментах in vitro (рис. 4).

Функции растительных липид-транспортирующих белков

Рисунок 4. Функции растительных липид-транспортирующих белков

Было установлено, что LTP способны связывать и переносить липиды через биомембраны в лабораторных экспериментах. Собственно, из этого вытекает одна из предполагаемых функций — перенос гидрофобных молекул, участие в метаболизме липидов [6], [7]. LTP содержатся в высокой концентрации в покровных тканях растений, и это безусловно наталкивает на мысль об их вовлеченности в синтез поверхностного кутикулярного слоя (рис. 5) [9]. У мутантов растений Brassica napus с повышенным синтезом белка BrLTPd1 наблюдается нарушение секреции воска [8].

Предполагаемый механизм переноса липидов через мембрану

Рисунок 5. Предполагаемый механизм переноса липидов через мембрану и их участие в синтезе кутикулы. а — В зеленых тканях. б — В корнях. в — В пыльце.

Это происходит так: мономеры липидов через специальный ABC-транспортер попадают в пространство клеточной стенки. Там происходит их связывание с прикрепленными к наружней стороне мембране LTPg. Те, в свою очередь, передают липид на свободный LTP, который транспортирует гидрофобную молекулу в место синтеза кутикулы. Но до сих пор остается неясным механизм переноса липида по клеточной стенке [9].

Многие LTP препятствуют росту патогенных бактерий и грибов. Чаще всего такие взаимодействия являются избирательными, скорее всего, это связано с разным составом липидов в клеточных мембранах бактерий, грибов, млекопитающих и растений. Также некоторые исследования отмечают, что LTP из перца и кофе подавляют активность грибов рода Candida, которые являются патогенами человека. Механизм такой антимикробной активности не ясен. Возможно, он обеспечивается за счет электростатических взаимодействий с мембранами патогенов. Есть данные, что при разрушении дисульфидных мостиков антимикробная активность пропадает, поскольку нарушается процесс связывания белков с липидами. В то же время, антимикробная активность никак не связана с процессами взаимодействия с гидрофобными молекулами [9].

LTP в пищевой промышленности

Свойство LTP связываться с гиброфобными молекулами активно используется в пивоварении. LTP ячменя обладает поверхностно-активными свойствами, однако до термообработки и пастеризации пива этот белок демонстрирует слабые свойства вспенивания. После пастеризации пива LTP ячменя модифицируется по неисследованному механизму и становится пенообразующим [10]. При пастеризации его антимикробная активность не нарушается, в результате чего увеличивается срок хранения, поскольку LTP способен подавлять рост дрожжей. LTP также связывает жиры, что в лучшую сторону сказывается на формировании пены (рис. 6) и на вкусе пива [9].

Пена

Рисунок 6. Пена

И еще одно интересное свойство у определенных LTP, не связанное с аллергией, выявленное в ходе экспериментов, — это наличие противораковой активности [9]. Проведенные исследования показали, что LTP из полевой капусты и нарцисса препятствуют размножению и пролиферации раковых клеток in vitro, а также подавляют активность респираторно-синцитиального вируса человека и ВИЧ (механизм остается неизвестным) [11]. Остальные функции LTP (рис. 4) изучены очень слабо и в этой статье рассматриваться не будут.

LTP — аллергены

LTP обладают аллергенностью — способностью вызывать аллергию, что напрямую связано с особенностями их структуры. Четыре дисульфидных мостика обеспечивают устойчивость к разрушению ферментами желудочно-кишечного тракта. Получается, что LTP попадают в неизменном виде в тонкий кишечник и затем через ворсинки всасываются в кровь, где встречаются с иммунной системой человека [9]. В отличие от других аллергенов, 40% поверхности LTP способно связываться с иммуноглобулинами. Часто у страдающих пищевой аллергией на LTP может проявляться LTP-синдром, заключающийся в перекрестных аллергических реакциях на LTP различных видов растений, в том числе и таксономически далеких [12].

Был описан интересный случай на одном из складов в Европе. Работа сотрудников требовала ежедневного контакта с персиками. Известно, что кожура персиков содержит высокую концентрацию растительных липид-транспортирующих белков, а LTP Pru p 3 — это один из самых распространенных пищевых аллергенов. Через какое-то время один из служащих начал страдать ринитами. А через шесть месяцев у него возникла тяжелая пищевая аллергия на персики, сливы, фундук, арахис и т.д. Исследователи сделали вывод, что контакт пациента с кожурой персика мог спровоцировать возникновение аллергической чувствительности через дыхательные пути и дальнейшее развитие пищевой аллергии [12].

По данным Европейской академии аллергии и клинической иммунологии, 150 миллионов европейцев страдают от хронической аллергии. Из них у семи миллионов обнаруживается пищевая аллергия, а 100 миллионов в той или иной степени столкнулись с аллергическими ринитами [13]. В Испании 11% людей имеют аллергию на пыльцу. Из них от 10% до 40% также имеют аллергию на LTP персика [14].

В Северной Европе аллергия на LTP чаще всего представлена в виде оральной аллергии на входящий в состав пыльцы березы белок Bet v 1. А от пищевой аллергии на LTP больше страдают жители Средиземноморья [12].

Такое неравномерное географическое распределение до сих пор обсуждается, поскольку растительные продукты в Северной Европе также имеют высокое содержание LTP, однако частота возникновения аллергии на них значительно ниже. Возможное объяснение — это разные диетические привычки и способы термической обработки продуктов [12].

Методы лечения аллергии

Одним из самых простых и действенных методов борьбы с аллергией является, конечно же, ограничение контакта с аллергеном. В случае аллергии на пыль необходимо использовать воздушные фильтры для очистки воздуха, в случае пищевой аллергии — перестать употреблять продукт.

Для того чтобы не заставлять больного полностью исключать аллергенный продукт из рациона, можно методами генной инженерии разработать его гипоаллергенные аналоги. Так, уже созданы генномодифицированные томаты с LTP, измененные с помощью методов сайт-направленного мутагенеза и химических модификаций. Модифицированные белки снизили аллергическую реакцию при кожных тестах у пациентов [12].

Для избавления от симптомов аллергии, в том числе вызванных LTP, применяют фармакотерапию. Используемые для этого средства можно разделить на три группы.

К первой относится лечение антигистаминными препаратами. Действующие вещества блокируют рецепторы, с которыми связывается гистамин и, следовательно, препятствуют развитию аллергической реакции. Они не подходят для лечения аллергии в долгосрочной перспективе. Антигистаминные препараты обладают побочными эффектами, например, сонливостью, негативно влияют на сердечную мышцу [15].

Другая группа препаратов воздействует на мембраны тучных клеток, блокируя выброс везикул с гистамином. Это устраняет отеки слизистой носа и предупреждает появление астмы. Но опять же механизм работы направлен на блокирование симптомов, что не решает проблему полностью.

При серьезных случаях для быстрого облегчения острых симптомов принимают препараты на основе глюкокортикоидов — гормонов надпочечников. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительной активностью [15].

Однако на данный момент одним из самых эффективных методов борьбы с аллергией является аллергенспецифическая иммунотерапия. Этот метод основан на продолжительном введении одного аллергена пациенту для постепенного уменьшения восприимчивости [16]. Его применяют при аллергии на LTP арахиса, персика, фундука, вишни и т.д. [17]. Подробности механизма действия, эффективность работы описаны в статье «Как победить аллергию за четыре инъекции?» [16].

Эффективность данной терапии налицо, но доказано, что такое лечение сопровождается анафилактическими побочными эффектами. Для их предотвращения в случае LTP разрабатывают замены экстрактов LTP на гипоаллергенные рекомбинантные аналоги [17].

Также врачи в качестве лечения назначают сублингвальную терапию. Данная терапия очень похожа по принципу действия на аллергенспецифическую, а отличие в том, что здесь используются не один, а несколько аллергенов [17], [18]. В этом методе пациенту индивидуально подбирают «коктейль» из аллергенов, которые наносится под язык каждый день по нескольку капель в течение продолжительного времени (3–5 лет). В результате спустя какое-то время организм пациента перестает остро реагировать на контакт с этими аллергенами [17], [18]. С помощью этой терапии борются с аллергией на LTP персиков, абрикосов, груш, слив и др. [12].

Растительные липид-транспортирующие белки, без сомнения, интересный биологический объект для изучения аллергической реакции, как с фундаментальной, так и с практической точки зрения. Бóльшая часть механизмов их действия на организм человека до сих пор не исследована, а точные функции в растениях не установлены. Количество людей, страдающих от аллергии на LTP, увеличивается с каждым годом, что указывает на необходимость их активного изучения. Кто знает, к каким новым открытиям могут привести эти маленькие катионные белки!

Антитела IgG и IgM и клеточный иммунитет к COVID-19

You are currently viewing Антитела IgG и IgM и клеточный иммунитет к COVID-19

Выпускник медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.

  • Запись опубликована: 24.09.2021
  • Reading time: 3 минут чтения

После прививок от COVID-19 многие пациенты сдают анализ на антитела, вырабатываемые в организме под воздействием вакцины. Тем не менее вакцина также стимулирует другой тип иммунитета, называемый клеточным.

Читайте также:  Сколько длится головная боль при гриппе

Разберемся что такое клеточный и гуморальный иммунитет? Как проверить уровень антител? Означает ли отсутствие антител отсутствие иммунитета?

Что такое антитела к COVID-19?

Антитело (иммуноглобулин) – это белок, продуцируемый В-лимфоцитами и плазматическими клетками, стимулированными антигеном, то есть в случае заболевания COVID-19 – белком SARS-CoV-2 (в основном шиповым белком). Антитела создаются для нейтрализации патогенов, против которых они были произведены.

Антитела могут образовываться после контакта с возбудителем (вирусом или бактерией) или в результате введения вакцины против заболевания. Имеющиеся в настоящее время вакцины против COVID-19 стимулируют выработку в организме пайкового белка – антигена, стимулирующего выработку антител и иммунных клеток.

Антитела состоят из четырех пептидных цепей – двух легких и двух тяжелых, соединенных между собой специальными связями. Антитела в организме можно разделить на несколько классов: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD. Принадлежность к классу зависит от структуры тяжелой цепи антитела.

Виды антител к COVID-19

В настоящее время серология фокусируется в первую очередь на определении антител классов IgG и IgM, направленных против SARS-CoV-2, хотя определяются и антитела класса IgA. Наиболее важные антитела к SARS-CoV-2 образуются в ответ на антигены – спайк-белок (S) и нуклеокапсидный белок вируса SARS-CoV-2.

  • Спайк-белок располагается на поверхности вируса и образует его корону. Этот же белок позволяет вирусу проникать в клетки организма.
  • Нуклеокапсидный белок (N) участвует, среди прочего, в репликации (дупликации) генетического материала вируса.

Примерно у 90% больных, перенесших инфекцию, вырабатываются антитела. Но можно заболеть COVID-19 и не иметь антител.

Как работают антитела класса IgG?

Антитела класса IgG обладают высоким сродством к антигену (и, следовательно, к патогену), и более того, они близки к антигену таким образом, что он доступен питающимся клеткам, которые его разрушают (фагоцитоз). Этот класс антител играет важную роль в иммунном ответе против микробов после защитной вакцинации.

Нужно ли носить маску

Антитела IgG сохраняются в организме дольше, чем антитела IgM, и являются основой для защиты от воздействия новой инфекции. При наличии антител IgG и отсутствии антител класса IgM можно с большой вероятностью предположить, что у пациента уже была инфекция COVID-19.

Как работают антитела класса IgM?

Наличие высокого титра антител класса IgM к COVID-19 свидетельствует о том, что в организме есть или недавно была инфекция.

В случае COVID-19 антитела класса IgM и класса IgG обычно появлялись в сыворотке одновременно, уже на ранней стадии заражения, и ровно через 2-3 недели с момента контакта с вирусом. Стоит отметить, что руководящие принципы не рекомендуют определять только антитела класса IgM.

Как проверить антитела к SARS-CoV-2?

Определить количественно антитела к вирусу SARS-CoV-2, можно сдав на анализ образец венозной крови. Количественное определение говорит о точном уровне антител в крови. При желании определить антитела после болезни или прививки, лучше всего делать это не ранее, чем через 2-3 недели после заболевания или второй дозы вакцины. Предварительное определение может еще не обнаружить искомые антитела.

Определение антител не позволяет сделать вывод о текущей инфекции вирусом SARS-CoV-2. Поэтому анализ не следует делать при наличии симптомов COVID-19. Для подтверждения инфекции необходимо обнаружить генетический материал вируса в мазке из носа или горла больного.

С другой стороны, определение антител может быть вспомогательным методом, например, для определения того, можно ли считать тревожные симптомы осложнениями болезни COVID-19.

Что такое клеточный иммунитет?

Клеточный иммунитет, как и гуморальный иммунитет (то есть зависимый от антител) – специфический иммунитет, направленный против специфического антигена. Специфический иммунный ответ возникает в результате контакта с этим антигеном. К вирусу SARS-CoV-2 – это белок S.

В отличие от специфического иммунного ответа, неспецифический иммунитет защищает организм сразу от нескольких различных антигенов.

Клеточный иммунитет зависит от Т-лимфоцитов (один из видов лейкоцитов). Т-клетки неоднородная группа клеток, делящаяся на:

  • Цитотоксические лимфоциты. Эти лимфоциты отвечают за разрушение клеток, инфицированных чужеродным антигеном путем апоптоза – запрограммированная гибель клеток;
  • Вспомогательные лимфоциты. Способны вырабатывать специальные интерлейкины, дающие возможность другим клеткам иммунной системы, в том числе цитотоксическим лимфоцитам, начать борьбу с антигеном.

COVID-19 и клетки иммунной памяти

После COVID-19 и после вакцинации в организме образуются клетки памяти, относящиеся к В- и Т-лимфоцитам. Благодаря этой информации после повторного контакта с возбудителем организм сможет за короткое время вырабатывать защитные антитела против вируса, что значительно улучшает иммунный ответ организма и дает шанс на более эффективную борьбу с инфекцией.

В свою очередь, клетки памяти, принадлежащие Т-лимфоцитам, после повторного контакта с вирусом смогут быстрее его нейтрализовать и уничтожить уже инфицированные клетки, что ограничивает распространение вируса в организме.

Можно ли не иметь антител, а иметь клеточный иммунитет?

Отсутствие антител, направленных против SARS-CoV-2, не означает, что в организме не выработается какой-либо иммунитет. Антитела – элемент гуморального иммунитета, но есть ещё и клеточный иммунитет, и его нельзя недооценивать.

Следует отметить, что до сих пор неизвестно, как долго антитела сохраняются в крови, однако некоторые научные отчеты показывают, что они обнаруживаются даже через 5 месяцев после начала заболевания.

Наличие антител не обеспечивает 100% защиты от повторного заболевания, но, безусловно, значительно снижает его вероятность. Поэтому, несмотря на наличие антител, необходимо следовать действующим эпидемиологическим рекомендациям.

Нужно ли пациентам, у которых не выработались антитела, вакцинироваться 3-й дозой вакцины от COVID-19?

Обязательных рекомендаций по использованию третьей дозы вакцины от COVID-19 пока нет. Так как вакцина от COVID-19 или болезнь также оставляет клеточный иммунитет, антитела не рассматриваются как фактор, четко определяющий наличие или отсутствие иммунитета. Но новые данные об иммунных механизмах, связанных с COVID-19, исключают такой сценарий в будущем.

Что возникает в результате поражения т лимфоцитов

Т-лимфоциты и В-лимфоциты иммунитета. Предварительная обработка Т- и В-лимфоцитов

а) Клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитеты обеспечивают два типа лимфоцитов — Т- и В-лимфоциты. Хотя при исследовании под микроскопом большинство лимфоцитов в нормальной лимфоидной ткани выглядят одинаковыми, эти клетки подразделяют на две основные популяции. Одна популяция — Т-лимфоциты — ответственна за формирование активированных лимфоцитов, обеспечивающих клеточно-опосредованный иммунитет. Другая популяция — В-лимфоциты — ответственна за формирование антител, обеспечивающих гуморальный иммунитет.

Оба типа лимфоцитов образуются у эмбриона из полипотентных гемопоэтических стволовых клеток, формирующих лимфоциты как один из наиболее важных результатов их дифференцировки. Почти все сформированные лимфоциты в результате заселяют лимфоидную ткань, однако прежде чем это произойдет, они дополнительно дифференцируются или проходят предварительную обработку.

Лимфоциты, которые в итоге станут активированными Т-лимфоцитами, сначала мигрируют к тимусу, где подвергаются предварительной обработке. Эти ответственные за клеточно-опо-средованный иммунитет лимфоциты называют Т-лимфоцитами, что подчеркивает роль тимуса.

Другая популяция лимфоцитов, В-лимфоциты, предназначенные для формирования антител, проходят предварительную обработку в печени плода в середине периода внутриутробной жизни, а также в костном мозге в конце внутриутробной жизни плода и после рождения. Эта популяция клеток впервые была открыта у птиц, имеющих специальный орган для их предварительной обработки, который называют бурсой Фабриция (фабрициевой сумкой). Ответственные за гуморальный иммунитет лимфоциты называют В-лимфоцитами, что подчеркивает роль бурсы.

На рисунке ниже показаны две лимфоцитарные системы для формирования: (1) активированных Т-лимфоцитов; (2) антител.

Т-лимфоциты и В-лимфоциты иммунитета

Формирование антител и активированных лимфоцитов в лимфатическом узле в ответ на действие антигенов.
Этот рисунок также демонстрирует происхождение лимфоцитов тимуса (Т-лимфоцитов) и бурсы (В-лимфоцитов), ответственных за клеточно-опосредованные и гуморальные иммунные процессы, соответственно

Предварительная обработка Т- и В-лимфоцитов

Все лимфоциты организма происходят от коммитированных в лимфоцитарном направлении стволовых клеток эмбриона, но эти клетки не могут непосредственно превратиться в активированные Т-лимфоциты или антитела. Прежде чем это станет возможным, клетки должны подвергнуться дальнейшей дифференцировке в соответствующих областях, где они проходят специфическую обработку.

а) Т-лимфоциты проходят предварительную обработку в тимусе (вилочковой железе). После образования в костном мозге Т-лимфоциты сначала мигрируют к вилочковой железе. Здесь они быстро делятся, одновременно становясь чрезвычайно разнообразными, т.е. предназначенными для реакции против разных специфических антигенов. Это значит, что один лимфоцит, обработанный в тимусе, проявляет специфическую реактивность в отношении одного антигена. Следующий лимфоцит специфически реагирует на другой антиген. Это продолжается до тех пор, пока в тимусе не появятся тысячи разных типов лимфоцитов со специфической реактивностью в отношении тысяч разных антигенов. Эти разные типы предварительно обработанных Т-лимфоцитов оставляют тимус и распространяются кровью по всему телу, временно оседая в лимфоидной ткани.

Кроме того, благодаря обработке в тимусе любой оставляющий его Т-лимфоцит не реагирует с белками или другими антигенами собственных тканей организма (иначе Т-лимфоциты погубили бы собственное тело человека в течение всего нескольких дней). Тимус выбирает, какие Т-лимфоциты могут его покинуть, сначала смешивая их практически со всеми специфическими аутоантигенами собственных тканей тела. Если Т-лимфоцит реагирует, он разрушается и фагоцитируется, вместо того, чтобы выделяться. Это происходит с основной частью клеток (вплоть до 90%). Таким образом, клетки, выделяющиеся из тимуса, не реагируют против собственных антигенов тела; они реагируют лишь на антигены внешних источников, например бактерий, токсинов или тканей, пересаженных от другого человека.

Основная часть предобработки Т-лимфоцитов в тимусе происходит перед рождением ребенка и в течение нескольких месяцев после рождения. Удаление вилочковой железы после этого периода ослабляет (но не исключает) Т-лимфоцитарную иммунную систему. Однако удаление тимуса за несколько месяцев до рождения может нарушить развитие всего клеточно-опосредован-ного иммунитета. Поскольку именно клеточный тип иммунитета в основном отвечает за отторжение трансплантированных органов, например сердца или почек, органы можно пересаживать с меньшей вероятностью отторжения, если у животного в соответствующее время до его рождения удалить тимус.

Читайте также:  Субокклюзия артерии что это

б) В-лимфоциты проходят предварительную обработку в печени и костном мозге. О деталях предварительной обработки В-лимфоцитов известно гораздо меньше, чем о предобработке Т-лимфоцитов. Известно, что у человека предварительная обработка В-лимфоцитов осуществляется в печени в середине внутриутробного периода развития, а также в костном мозге в конце внутриутробного периода и после рождения.

Существуют два важных различия между В- и Т-лимфоцитами. Во-первых, В-лимфоциты активно секретируют реактивные агенты, называемые антителами, в отличие от Т-лимфоцитов, реагирующих с антигеном непосредственно. Антитела — это крупные белковые молекулы, способные соединяться с антигенной субстанцией и разрушать ее. Во-вторых, разнообразие В-лимфоцитов выражено больше, чем у Т-лимфоцитов, т.е. формируются миллионы типов В-лимфоцитарных антител с разными специфическими реактивностями. После предобработки В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, мигрируют к лимфоидной ткани по всему телу, где временно располагаются рядом, но несколько обособленно от областей локализации Т-лимфоцитов.

Видео физиология защитной функции крови (иммунитета) и группы крови — профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Как «работают» Т-лимфоциты и что делать, если они не справляются?

При исследовании под микроскопом большинство лимфоцитов в нормальной лимфоидной ткани выглядят одинаково, однако у этих клеток разная судьба. Одна популяция — В-лимфоциты— ответственна за формирование антител и гуморальный иммунитет. Вторая — Т-лимфоциты — обеспечивает клеточный иммунитет, то есть непосредственно взаимодействует с антигенами. Эта популяция тоже неоднородна и представлена несколькими типами клеток с различными функциями. В последние годы упоминание о Т-клетках все чаще появляется в заголовках новостей. Чтобы понять, чем прославились эти труженики, разберемся, какие они бывают и чем занимаются

Детство

Лимфоциты — это главные клетки иммунной системы, играющие важную роль в адаптивном (не врожденном) иммунном ответе. Как В-, так и Т-лимфоциты образуются у эмбриона из гемопоэтических стволовых клеток красного костного мозга, после чего проходят дифференцировку: Т-клетки — в тимусе (вилочковой железе), В-клетки — в печени, а затем в костном мозге. В тимусе T-лимфоциты приобретают Т-клеточные рецепторы и различные поверхностные маркеры (корецепторы).

Т-клеточный рецептор — это белковая молекула, которая при встрече должна распознать нечто чужеродное или свое, ставшее опасным. Так как вариантов «чужеродного» существует несметное количество, то и Т-клеточные рецепторы должны быть созданы в бессчетном множестве вариантов. То же самое касается и антител, продуцируемых В-клетками. Механизм сборки Т-клеточных рецепторов и антител не имеет аналогов за пределами адаптивной иммунной системы позвоночных. Он основан на генерации в лимфоцитах огромного разнообразия случайных кодирующих последовательностей. В результате каждый клон Т- и В-лимфоцита получает уникальный рецептор, готовый в нужный момент распознать «своего», специфичного к рецептору, врага. Т-клеточный рецептор принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и структурно схож с антителом.

Помимо рецепторов, каждый зрелый T-лимфоцит экспрессирует один из так называемых корецепторов — CD4 или CD8, которые взаимодействуют с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Следующий этап в жизни Т-лимфоцита — проверка собранного рецептора на функциональность (положительная селекция), а затем — на отсутствие специфичности к собственным антигенам организма (отрицательная селекция). То есть во избежание иммунной атаки на собственные ткани все специфичные к ним клоны лимфоцитов элиминируются. Всего в ходе селекции в тимусе погибает более 90% клеток-предшественников. Выжившие попадают вкровоток. Они еще не встречались с антигеном, поэтому их называют «наивными». Только после встречи с антигеном наивные Т-клетки активируются.

Юность

Наивная Т-клетка циркулирует в кровеносной системе — «патрулирует» организм, периодически заходя в лимфатические узлы. Здесь, как на фильтрах, антигены задерживаются и «поджидают» свои лимфоциты. Правда, встреча Т-лимфоцита со своим антигеном должна быть подготовлена: Т-клетка не способна распознавать «чистый» антиген. Последний должен быть «представлен» ей специальными клетками — их называют антигенпрезентирующими. К ним относятся макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты и др. Путем фагоцитоза или эндоцитоза они захватывают антиген, частично разрушают (процессируют) и «выставляют» его напоказ на своей поверхности. Причем выставляют в комплексе с молекулами ГКГ, поскольку только так Т-клетки «видят» врага. Однако взаимодействия Т-клеточного рецептора с антигеном в комплексе с ГКГ недостаточно для активации Т-лимфоцита. Чтобы снизить риск ошибок и аутоиммунных реакций, необходимо еще одно взаимодействие — между молекулами В7 антигенпрезентирующей клетки и CD28 наивного Т-лимфоцита. Только после него от поверхности Т-клетки к геному отправляется сигнал, запускающий деление и дифференцировку наивных Т-лимфоцитов до зрелых форм.

Т-клетка

Активированный Т-лимфоцит начинает делиться и образует клон. Часть клеток клона превращается в эффекторные Т-лимфоциты и активно участвует в иммунном ответе, а часть — превращается в Т-клетки памяти, которые сохраняются в неактивной форме до повторного взаимодействия с тем же антигеном. В таком случае Т-клетки памяти обеспечивают более быстрый иммунный ответ, чем при первичном контакте с антигеном.

Эффекторные Т-лимфоциты

Т-хелперы (англ. helper — помощник) усиливают адаптивный иммунный ответ. Они активируют другие клетки иммунной системы при прямом контакте, а также выделяют цитокины. Т-хелперы несут на поверхности корецептор CD4 и распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами ГКГ II класса.

Т-киллеры (англ. killer — убийца), или цитотоксические T-лимфоциты, уничтожают путем лизиса поврежденные клетки собственного организма — пораженные вирусами или бактериями, а также опухолевые клетки. Т-киллеры несут на поверхности корецептор CD8 и распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами ГКГ I класса, присутствующими на всех ядерных клетках в организме.

Если иммунные реакции вовремя не остановить, могут серьезно пострадать собственные ткани организма. Поэтому «работа» Т-хелперов и Т-киллеров регулируется десятками разных сигналов — стимулирующих и ингибирующих. Изучая эти механизмы, ученые ищут способы помочь иммунной системе в тех случаях, когда она не справляется с уничтожением патогенов.

Т-клетки против рака

Одна из мишеней Т-киллеров — раковые клетки. Проблема, однако, заключается в том, что лимфоцитам часто не удается подавить развитие опухоли. С чем это связано? Иногда с тем, что антигены опухолей являются сравнительно слабыми, они занимают как бы промежуточное положение между собственными и чужеродными белками, поэтому не мобилизуют в полной мере Т-киллеры. Кроме того, раковые клетки научились ускользать из-под надзора иммунной системы. В частности, они используют механизмы, которые в норме контролируют силу и длительность иммунного ответа. Так, раковые клетки могут воздействовать на «контрольные точки» (check point) — рецепторы на поверхности Т-киллера, активация которых приводит к подавлению его активности и индуцированию апоптоза.

Технология CAR-T . Для преодоления низкой иммуногенности раковых антигенов была предложена так называемая T-клеточная CAR-терапия. CAR — химерный рецептор антигена — рекомбинантный гибридный белок, способный избирательно связываться с антигенами, в данном случае с опухолевыми. Суть технологии состоит в том, что у больного отбирают цитотоксические Т-лимфоциты, встраивают в их геном ген рецептора, который узнает маркер на поверхности злокачественных клеток, активируют их цитокинами, а затем возвращают в организм пациента. Модифицированные Т-лимфоциты, «настроенные» против клеток конкретной опухоли, помогают иммунной системе справиться с заболеванием. В США уже одобрили два препарата на основе технологии CAR-T: для лечения острой лимфобластной лейкемии у пациентов в возрасте до 25 лет и ряда лимфом у взрослых. Теоретически технологию CAR можно применить для лечения любого типа рака. Главное — найти антигены, характерные только для данной разновидности опухолевых клеток, а это дело непростое.

subscribe

Ингибиторы «контрольных точек» . На сегодня идентифицированы различные «контрольные точки», однако наибольшую известность приобрел рецептор Т-киллеров PD-1. Было обнаружено, что опухолевые клетки экспрессируют молекулу PD-L1 — лиганд, способный взаимодействовать с «контрольной точкой» PD-1. Экспрессия PD-L1 происходит при широком спектре онкозаболеваний и коррелирует с неблагоприятным прогнозом, что подтверждает гипотезу о том, что PD-L1 позволяет раковым клеткам ускользать от уничтожения иммунной системой. Установлено, что предотвращение взаимодействия PD-1/PD-L1 способно значительно усилить противоопухолевую активность Т-киллеров. На сегодня зарегистрировано (в Украине в том числе) два иммуноонкологических препарата, препятствующих взаимодействию PD-1/PD-L1. Оба являются моноклональными антителами: один препарат связывается с рецептором PD-1 на Т-клетке, второй — с PD-L1 на раковой клетке. Список показаний к применению этих средств постоянно расширяется и включает, в частности, метастазирующую меланому и немелкоклеточный рак легкого.

Т-клетки против аутоагрессии

Аутоиммунные заболевания обычно лечат путем общего подавления иммунитета, что грозит тяжелыми последствиями для организма больного. Более адекватным методом лечением стало бы устранение патологических иммунных факторов и, в частности, В-лимфоцитов, ответственных за синтез аутоагрессивных антител. Достичь этого можно с помощью той же технологии CAR-T, позволяющей задавать мишень для атаки Т-киллеров. Технология была испытана в лечении тяжелого аутоиммунного заболевания пузырчатки, или пемфигуса, при котором особая популяция B-лифоцитов выделяет антитела, атакующие один из белков клеточного матрикса — десмоглеин. В результате на коже и слизистых оболочках появляются гноящиеся пузыри, которые затем отслаиваются, обнажая подлежащие ткани.

В Т-лимфоциты вводили ген рецептора, содержащего фрагменты десмоглеина. Такие модифицированные Т-клетки могли связываться только с теми B-лимфоцитами, которые вырабатывали антитела к десмоглеину. После связывания трансгенные Т-киллеры уничтожали патологичные B-лимфоциты. Так происходило и в клеточной культуре, и в экспериментах на мышах, которым искусственно вводили B-лимфоциты против десмоглеина.

Т-клеточная терапия — сложная и дорогостоящая технология. Однако бóльшая часть пути в ее развитии уже пройдена, и есть надежда, что в недалеком будущем она станет доступна тем многочисленным пациентам, которые в ней нуждаются.

Вы пропустили